듀비메트서방정0.25/750밀리그램

로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.

단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표1과 같다.

표1. 위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1%이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응

위약대조 단독요법 임상시험 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험

위약

N=58(%) 로베글리타존황산염 0.5mg N=112 (%) 피오글리타존 15mg + 메트포르민 N=125(%) 로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민 N=128(%)

전신 이상

부종

2 (3.45) 7 (6.25) 2 (1.60) 5 (3.91)

두통

2 (3.45) 3 (2.68) 0 (0.00) 0 (0.00)

가슴통증

1 (1.72) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

위장관계 이상

충치

1 (1.72) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

치아질환

1 (1.72) 0 (0.00) 0 (0.00) 2 (1.56)

변비

0 (0.00) 0 (0.00) 2 (1.60) 2 (1.56)

설사

0 (0.00) 1 (0.89) 1 (0.80) 3 (2.34)

가슴쓰림

0 (0.00) 1 (0.89) 0 (0.0) 2 (1.56)

호흡기계 이상

감기

0 (0.00) 6 (5.36) 10 (8.00) 6 (4.69)

상기도감염

3 (5.17) 2 (1.79) 2 (1.60) 2 (1.56)

기침

1 (1.72) 0 (0.00) 0 (0.00) 3 (2.34)

대사 및 영양 이상

고혈당증

4 (6.90) 3 (2.68) 2 (1.60) 1 (0.78)

크레아틴인산활성효소증가

0 (0.00) 3 (2.68) 0 (0.00) 1 (0.78)

갈증

0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

피부 및 부속기관 이상

가려움증

1 (1.72) 2 (1.79) 0 (0.00) 2 (1.56)

골격근계 이상

골관절염(관절염) 0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 1 (0.78)

근육통

0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

골절

0 (0.00) 0 (0.00) 3 (2.40) 3 (2.34)

관절통

0 (0.00) 1 (0.89) 1 (0.80) 3 (2.34)

요로계 이상

혈뇨

3 (5.17) 3 (2.68) 0 (0.00) 0 (0.00)

간 및 담도계 이상

ALT 증가 0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00) AST 증가 0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

지방간

1 (1.72) 1 (0.89) 0 (0.00) 2 (1.56)

중추 및 말초신경계 이상

어지러움

0 (0.00) 3 (2.68) 0 (0.00) 3 (2.34)

감각이상

1 (1.72) 0 (0.00) 0 (0.00) 2 (1.56)

시각이상

당뇨병성망막병증

0 (0.00) 2 (1.79) 2 (1.60) 1 (0.78)

시각이상

0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00) SECONDARY TERMS

수술적중재

1 (1.72) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

추간판질환

0 (0.00) 0 (0.00) 3 (2.40) 3 (2.34)

심박 이상

두근거림

0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승) 0 (0.00) 1 (0.89) 2 (1.60) 3 (2.34)

적혈구 이상

빈혈

(철결핍빈혈포함) 0 (0.00) 3 (2.68) 0 (0.00) 2 (1.56)

방어기전 이상

대상포진

0 (0.00) 2 (1.79) 1 (0.80) 0 (0.00)

생식기능 이상

유방불편감

0 (0.00) 2 (1.79) 0 (0.00) 0 (0.00)

단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.

활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 다음 표2와 같다.

표2. 활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 임상시험에서 연장기간(24주~52주)동안 2%이상 발현한 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응

피오글리타존 15mg → 로베글리타존황산염 0.5mg

교차투여

N=94 (%) 로베글리타존황산염 0.5mg N=83 (%)

호흡기계 이상

감기

5 (5.32) 2 (2.41)

기침

2 (2.13) 1 (1.20)

상기도감염

2 (2.13) 1 (1.20)

위장관계 이상

상세불명의 위창자 질환 1 (1.06) 2 (2.41) 음식과 관계없는 명치통증 2 (2.13) 1 (1.20)

대장용종

2 (2.13) 0 (0.00)

위염

2 (2.13) 0 (0.00)

전신 이상

부종

3 (3.19) 2 (2.41)

체중증가

2 (2.13) 3 (3.61)

골격근계 이상

목/어깨통증 3 (3.19) 1 (1.20)

인대장애

2 (2.13) 0 (0.00)

시각이상

당뇨병성망막병증

2 (2.13) 1 (1.20)

청각 및 전정 이상

귀울림

2 (2.13) 0 (0.00)

정신신경계 이상

불면증

3 (3.19) 1 (1.20)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승) 4 (4.26) 0 (0.00)

혈관(심장외) 이상

죽상경화증

2 (2.13) 0 (0.00)

로베글리타존의 투여로 활력징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

부종

24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 6.25 %(7명)였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 3.91 %(5명)로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증으로 보고되었다.

체중증가

로베글리타존은 24주 단독요법 임상시험 및 병용요법 임상시험 기간 동안 체중과 관련한 이상반응은 보고되지 않았다. 실시된 임상시험에서 전체 체중 변화를 살펴보면, 24주 단독요법 임상시험에서는 기저치 대비 위약 투여군은 약 0.63 kg 감소, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군은 약 0.89 kg이 증가하였다.

24주 병용요법 임상시험에서는 기저치 대비 피오글리타존 15 mg 투여군 약 0.76 kg, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 약 0.92 kg이 증가 하는 것으로 나타났다. 24주 병용요법 임상시험에서 피오글리타존 15 mg투여군과 로베글리타존황산염 0.5mg 투여군 간의 체중증가에 대한 통계적 유의성은 없었다.

적혈구 이상

24주 단독요법 임상시험에서 로베글리타존에서 빈혈은 2명(1.79%), 철결핍빈혈 1명(0.89%), 범혈구 감소증 1명(0.89%)이 발생하였으며, 병용요법 임상시험에서는 2명(1.56%)에서 빈혈이 보고되었다. 이 중 로베글리타존과 인과관계가 의심되는 것으로 평가된 것은 범혈구 감소증 1명(0.89%) 이였다.

모든 적혈구 관련 이상반응들은 경증이었다.

저혈당

로베글리타존 24주 단독요법 임상시험에서 저혈당이 나타나지 않았다. 24주 병용요법에서는 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 1명(0.78%), 피오글리타존 15mg 투여군에서 3명(2.4%)이 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,092명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.31%(226/3,092명, 총 365건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례

메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내ㆍ외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.

덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 이 약을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 젖산농도와 메트포르민의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 치료 초기에 환자가 메트포르민의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.

메트포르민을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5 mmol/L이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다. 유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.

유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 약물을 즉시 투여 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170 mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

- 혈당강하 작용을 증가시키는 약제

인슐린제제, 설포닐아미드계 및, 설포닐우레아계 약제, 메글리티나이드계(레파글리니드 등), β-차단제(프로프라놀롤등), MAO 저해제, 안지오텐신 전환 효소 억제제알파-글리코시다제 저해제(알칼로포스), 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산제(아스피린등)

- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제

에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널길항제

- 공복 또는 영양실조

- 간장애

음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설포닐우레아와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.

이 약물 또는 각 성분에 대해 입부를 대상으로 한 비교 임상시험은 수행되지 않았다. 동물 생식독성 실험으로는 사람에서의 반응을 예측할 수 없다. 따라서 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

로베글리타존황산염

임부를 대상으로 한 적절한 임상시험 결과가 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

메트포르민염산염

메트포르민은 최대 600mg/kg/day의 용량으로 랫드 및 토끼에게 투여 시 최기형성이 없었다. 이는 각각 랫드 및 토끼에서 체표면적 비교에 근거하면 2000mg인 최대 권장 사람 용량의 약 2 배 및 6배의 노출을 나타낸다. 태자에서 물질 농도 측정으로 메트포르민에 대한 부분적 태반 통과를 확인하였다.

수유 중인 동물에서 로베글리타존과 메트포르민을 병용 투여한 연구는 수행되지 않았다. 랫드에서 로베글리타존이 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었다. 메트포르민은 사람 모유로 분비되며, 로베글리타존이 사람 모유를 통해 분비되는지는 알려지지 않았다. 따라서 이 약은 수유부에 사용하지 않도록 한다.

원숭이에 대한 52주간의 연구에서 0.8mg/kg/일(임상용량 대비 7.54배) 경구 투여군에서 심장중량의 증가. 심근세포 비대가 나타났다. 무독성량(NOAEL)은 0.2mg/kg/일로 임상용량 대비 2.1배의 안전역을 나타냈다.

랫드 출생 전, 후 발생 및 모체기능시험에서 0.2 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 11.2배)에서 사산자 수 증가, 산자수, 착상수 중 생존자 비율 감소가 관찰되었다. 차세대 시험군은 0.05 mg/kg (사람 AUC의 2.62배)에서 체중이 감소하였고, 0.1 mg/kg (사람 AUC의 6.18배)에서 심장중량 증가, 형태분화의 지연 관찰되었다. 모동물 및 차세대 동물의 무독성량(NOAEL)은 0.05 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 2.62배) 이하이다.

메트포르민염산염

복귀돌연변이시험(S.typhimurim),유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(사람 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 이 약의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암수 랫트의 수태능은 600mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 3배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.