로리비어정(수출용)(수출명: Lorivir Tab.)

표1. 이 약과 병용 투여 금지 약물 약물 계열 계열에 속하는 약물 병용투여시 임상적 소견

벤조디아제핀

미다졸람, 트리아졸람 진정 작용의 연장 또는 증가, 호흡저하

항균제

리팜피신

로피나비르 농도의 큰 감소로 치료효과가 유의하게 감소될 수 있음. 에르고트 유도체 에르고타민, 디히드로에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈 말단 또는 다른 조직의 허혈, 말초 혈관 축소 등으로 나타나는 급성 에르고트 독성

신경이완제

피모지드

심장 부정맥 GI 운동성 증가제

시사프리드수화물

심장 부정맥 HMG-CoA 환원효소 저해제 로바스타틴, 심바스타틴 횡문근 융해를 포함한 근육병증과 같은 중대한 반응의 가능성을 증가

생약제제

St. John's Wort(Hypericum perforatum) 치료 효과의 감소, 로피나비르 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성 증가

항히스타민제

아스테미졸, 테르페나딘 로피나비르의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.

항정신병제

블로난세린

블로난세린 농도의 증가로 신경학적 또는 기타의 독성 가능성 증가 지속성 베타-아드레날린수용체 길항제

살메테롤

살메테롤 농도의 증가로 심혈관계 이상반응의 가능성 증가 PDE5 저해제 폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 실데나필 실데나필과 관련된 이상반응(고혈압 및 실신 등)의 증가

이 약은 플루티카손프로피오네이트와 병용시 플루티카손프로피오네이트 혈장 농도를 유의하게 증가시키고, 혈청 코르티솔 농도를 감소시킬 수 있다. 로피나비르를 흡입형 또는 비강내 투여하는 플루티카손프로피오네이트 또는 부데소니드와 병용 투여하였을 때, 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 작용이 보고되었다. 로피나비르/리토나비르를 부데소니드와 같은 플루티카손과 유사하게 대사되는 다른 흡입형 코르티코스테로이드와 병용 투여시 이와 유사한 결과를 배제할 수 없다. 로피나비르/리토나비르와 이러한 흡입형 또는 비강 내 투여하는 글루코르티코이드를 병용 투여시 특히 주의해야 한다.(5. 약물상호작용항 참조)

표

A. 뉴클레오시드역전사효소억제제 (NRTIs)

• ①스타부딘과 라미부딘 : 이 약 단독 또는 스타부딘, 라미부딘과 병용하여 투여시 로피나비르 약물동력학의 변화는 관찰되지 않았다.
• ②디다노신 : 음식물없이 이 약과 디다노신을 동시에 투여할 수 있다.
• ③지도부딘과 아바카비르 : 이 약은 글루쿠론산 포합반응을 유도하므로 지도부딘과 아바카비르의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다. 이러한 상호작용 가능성에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
• ④테노포비르: 시험 결과 이 약은 테노포비르의 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 상호작용의 기전은 알려지지 않았다. 이 약과 테노포비르를 투여하는 환자들에 대해서는 테노포비르와 관련된 이상 반응을 모니터링해야 한다.
• ⑤전부 : CPK 증가, 근육통, 근염 그리고 드물게 횡문근융해가 특히 NRTIs와 병용투여한 단백분해효소억제제에서 보고되었다.

B. 비뉴클레오시드역전사효소억제제 (NNRTIs)

• ①네비라핀 : 네비라핀과 이 약의 병용투여 중 건강한 성인 피험자에서 로피나비르의 약물동력학의 변화는 없었다. HIV 양성 소아환자에서의 연구결과 네비라핀 병용투여시 로피나비르 농도의 감소가 나타났다. HIV 양성 성인에서 네비라핀의 효과는 소아에서와 유사할 것으로 예측되며 로피나비르의 농도는 감소될 것이다. 이 약은 네비라핀과 병용하여 1일 1회 투여해서는 안 된다.
• ②에파비렌즈 :

이 약과 병용투여시 로피나비르의 혈중농도가 감소할 수 있다. 이 약은 에파비렌즈와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안 된다. 이 약의 용량을 500/125mg으로 증량하여 1일 2회 투여했을 때, 에파비렌즈 없이 이 약을 400/ 100mg 1일 2회 투여했을 때와 유사한 로피나비르의 혈장 농도를 나타내었다.

이 약의 용량을 600/150mg(3정)으로 증량하여 에파비렌즈와 1일 2회 병용투여했을 때 이 약 400/100mg(2정)을 에파비렌즈 없이 1일 2회 투여한 경우에 비해 로피나비르의 혈장 농도가 약 35%, 리토나비르의 혈장 농도가 약 56%내지 92% 증가했다.

• ③델라비르딘 : 델라비르딘은 로피나비르의 혈중농도를 증가시킬 가능성을 갖고 있다.
• ④릴피비린 : 이 약과 릴피비린의 병용투여는 릴피비린의 혈장농도를 증가시키나 용량조절은 필요하지 않다. 릴피비린의 처방정보를 참고 하도록 한다.
• ⑤에트라비린 : 이 약과 에트라비린의 병용투여는 에트라비린의 혈장농도를 감소시키나 용량조절은 필요하지 않다. 에트라비린의 처방정보를 참고 하도록 한다.

* 에파비렌즈와 네비라핀은 CYP3A의 활성을 유도하므로 이 약과 병용사용시 다른 단백효소 억제제의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다.

C. 단백분해효소 억제제

• ①암프레나비르 : 이 약은 암프레나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(암프레나비르 750mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 암프레나비르 1200 mg 1일 2회에 비해 증가된 AUC, Cmin, 유사한 Cmax를 나타내었다). 이 약과 암프레나비르를 병용 투여한 결과 로피나비르의 농도가 감소했다. 특히 광범위한 단백분해효소 억제제 사용 경험 또는 로피나비르에 대한 감소된 바이러스 감수성을 나타내는 환자에 대하여 암프레나비르를 병용투여하는 동안 이 약의 용량 증가가 필요할 수 있다. 이 약은 암프레나비르와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다.
• ②포삼프레나비르: 포삼프레나비르와 이 약을 병용 투여한 결과 암프레나비르와 로피나비르 농도가 감소한 것으로 나타났다. 안전성 및 유효성과 관련하여 포삼프레나비르와 이 약의 병용시 적절한 용량은 확립되지 않았다.
• ③인디나비르 : 이 약은 인디나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(인디나비르 600mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 인디나비르 800 mg 1일 3회에 비해 유사한 AUC, Cmax 감소, Cmin 증가를 나타낸다). 이 약 400/100mg 1일 2회와 병용 투여할 때 인디나비르의 용량을 감소시켜야 할 수도 있다. 이 약의 1일 1회 요법은 인디나비르와의 병용요법으로 연구되지 않았다.
• ④넬피나비르 : 이 약은 넬피나비르의 농도를 증가시키고, 넬피나비르의 M8 대사체를 증가시킬 것으로 예상된다(넬피나비르 1000mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 넬피나비르 1250 mg 1일 2회에 비해 유사한 AUC, 유사한 Cmax 및 Cmin 증가를 나타낸다). 이 약과 넬피나비르의 병용투여시 로피나비르의 농도가 감소한다. 특히 광범위한 단백분해효소 억제제 사용 경험 또는 로피나비르에 대한 감소된 바이러스 감수성을 나타내는 HIV 환자에 대하여 넬피나비르를 병용 투여할 때 이 약의 용량 증가가 필요할 수 있다. 이 약은 넬피나비르와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다.
• ⑤리토나비르 : 칼레트라(로피나비르/리토나비르)와 병용하여 리토나비르 100mg을 1일 2회 추가 투여하였을 때, 이 약 400/100mg 1일 2회 투여(칼레트라캅셀로 3캅셀)에 비해, 로피나비르 AUC는 33% 증가하였고, Cmin은 64% 증가했다.
• ⑥사퀴나비르 : 이 약은 사퀴나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(사퀴나비르 800mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 사퀴나비르 1200mg 1일 3회에 비해 AUC 증가, Cmax 증가, Cmin 증가를 나타낸다). 이 약 400/100mg 1일 2회와 병용투여시 사퀴나비르의 용량 감소가 필요할 수 있다. 이 약의 1일 1회 요법은 사퀴나비르와의 병용요법으로 연구되지 않았다.

D. HCV-단백분해효소 억제제

• ①텔라프레비르 : 이 약과 텔라프레비르의 병용투여는 텔라프레비르의 정상상태(steady-state) 노출을 감소시켰으나, 로피나비르의 정상상태 노출에는 영향을 미치지 않았다. 이 약과 텔라프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.
• ②보세프레비르 : 이 약과 보세프레비르의 병용투여는 보세프레비르와 로피나비르의 정상상태 노출을 감소시켰다. 이 약과 보세프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.
• ③시메프레비르 : 이 약과 시메프레비르의 병용투여는 시메프레비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약과 시메프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.

E. HIV CCR5-길항제

• ①마라비록 : 이 약과 마라비록의 병용투여는 마라비록의 혈장 농도를 증가시킬 것이다. 로피나비르/리토나비르 400/100mg BID와 병용 시 마라비록의 용량을 감소시켜야한다. 추가적 정보는 마라비록의 허가사항을 참고한다.

F. 기타 약물

약물 상호작용시험에서 데시프라민(CYP2D6 probe), 오메프라졸 또는 라니티딘과 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.

임상시험에서 이 약과 랄테그라빌 간 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.

알려진 대사과정을 근거로 할 때 정상적인 신장기능 및 간기능을 가진 환자에 대하여 이 약과 플루바스타틴, 답손, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아지트로마이신, 또는 플루코나졸 사이에 임상적으로 유의한 약물상호작용은 예측되지 않는다.

표6. 기타 주요한 약물 상호작용 마약성 진통제: 메타돈, 펜타닐 이 약은 메타돈의 혈중 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 메타돈의 혈중 농도 모니터링이 권장된다. 이 약과 메타돈 병용시 메타돈 용량 증가가 필요할 수 있다. 이 약은 CYP3A4를 억제하고 그 결과 펜타닐의 혈중농도의 증가가 예상된다. 이 약과 펜타닐의 병용 투여 시 치료효과와 이상반응(호흡 저하)에 대해 주의해서 모니터링 할 것이 권장된다. 항부정맥약: 아미오다론, 베프리딜, 리도카인(전신) 및 퀴니딘 이 약과 병용투여시 농도가 증가될 수 있다. 가능하면 주의해서 치료농도를 모니터링 할 것이 권장된다. 디곡신(digoxin) 문헌 보고에 의하면, 리토나비르(300mg 12시간마다 투여)와 디곡신의 병용투여는 디곡신의 농도를 유의하게 증가시켰다. 로피나비르/리토나비르를 디곡신과 병용 투여시 혈청 디곡신 농도의 적절한 모니터링과 함께 주의하여 투여해야 한다. 항암제: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 다사티닙, 닐로티닙 이 약과 병용투여시 혈청농도가 증가될 수 있어 이 항암제들과 관련된 이상반응의 위험성이 증가될 수 있다. 닐로티닙과 다사티닙의 경우 투여 용량에 대해 제품 설명서를 참조한다. 항응고제: 와파린, 리바록사반 와파린: 이 약과 병용투여시 농도가 영향을 받을 수 있다. INR(international normalized ratio) 모니터링이 권장된다. 리바록사반 : 이 약과 병용투여시 리바록사반의 노출을 증가시켜 출혈 위험을 증가시킬 수도 있다. 이 약과 리바록사반을 병용투여해서는 안 된다. 항우울제: 부프로피온, 트라조돈 부프로피온 : 이 약과 부프로피온의 병용투여는 부프로피온과 그것의 대사체(히드록시부프로피온)의 혈장 수치를 감소시킬 수 있다. 이 약과 부프로피온 병용투여시 부프로피온의 적절한 임상반응이 나타나는지 모니터링 해야한다. 트라조돈 : 리토나비르와 트라조돈의 병용투여로 트라조돈의 농도가 상승할 수 있다. 구역, 현기증, 저혈압과 실신의 이상반응이 관찰되었다. 트라조돈을 로피나비르/리토나비르와 같은 CYP3A4 억제제와 함께 사용하는 경우 주의하여 병용하며, 더 낮은 용량의 트라조돈 투여를 고려해야 한다. 항경련제: 페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀, 라모트리진, 발프로산 페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀 : CYP3A4를 유도하여 로피나비르 농도를 감소시킬 수 있다. 이 약은 페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀과 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다. 또한 이 약과 페니토인을 병용투여시 정상상태(steady-state) 페니토인 농도의 완만한 감소를 가져온다. 이 약과 페니토인을 병용투여시 페니토인 수치를 모니터링 하여야 한다. 라모트리진, 발프로산 : 이 약과 라모트리진 또는 발프로산의 병용투여는 항경련제의 노출 감소와 관련이 있었다; 라모트리진 노출의 50% 감소가 보고되었다. 신중히 사용하도록 한다. 이 약과 병용투여 시 항경련제의 용량증가가 필요할 수 있으며, 항경련제에 대한 치료적 약물농도 모니터링(특히, 용량조정기간에)이 필요할 수 있다. 디히드로피리딘 칼슘채널 차단제 : 펠로디핀, 니페디핀, 니카르디핀 이 약에 의해 농도가 증가될 수 있다. 항진균제: 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸 이 약에 의해 케토코나졸과 이트라코나졸의 혈청 농도가 증가할 수 있다. 고용량의 케토코나졸과 이트라코나졸(200mg/일 초과)은 권장되지 않는다. 보리코나졸: 리토나비르 100mg을 12시간마다 병용투여했을 때, 보리코나졸의 정상상태 AUC가 평균 39%까지 감소했다; 따라서, 치료의 이익이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약과 보리코나졸을 병용투여해서는 안된다. 항감염제 :

클래리트로마이신

이 약과 병용투여시 클래리트로마이신 AUC가 중등도 증가할 것으로 예상된다. 신부전 또는 간부전 환자의 경우 클래리트로마이신의 용량 감소를 고려해야 한다.

항마이코박테리아제

(anti-mycobacterial): 리파부틴, 리팜피신 리파부틴과 이 약을 10일간 병용투여했을 때, 리파부틴(모약물 및 활성 25-O-desacetyl 대사체) Cmax와 AUC가 각각 3.5배 및 5.7배 증가하였다. 이러한 데이터를 바탕으로 이 약과 병용 투여시 리파부틴의 용량을 75% 감소하는 것이(즉, 격일 또는 주 3회 150mg 투여) 권장된다. 리파부틴의 추가적인 용량 감소가 필요할 수 있다. 로피나비르 농도가 크게 감소하므로 리팜피신과 이 약의 표준용량을 병용해서는 안된다.(투여금기항 참조) 이 약의 표준용량과 리팜피신을 병용할 경우 바이러스학적 반응 소실 및 이 약 또는 단백분해효소 억제제나 기타 병용 투여된 항레트로바이러스제에 대한 저항성을 나타낼 수 있다. 이 약 800/200mg 1일 2회 또는 이 약 400/100mg+리토나비르 300mg 1일 2회와 리팜피신 600mg 1일 1회를 병용 투여하여 평가하였다. 이 시험의 약동학 및 안전성 결과는 투여를 권장하지 않는다. 9명이(28%) 2등급 이상의 ALT/AST 상승을 나타내었고, 이중 7명은(21%) 계획서에 따라 조기에 시험을 중단하였다. 이 시험의 디자인을 바탕으로, 관찰된 ALT/AST 상승의 빈도 및 크기가 리팜피신 단독 투여에서 관찰되는 것보다 높은지 여부를 확인하는 것은 불가능하다. 이 약(로피나비르/리토나비르) 400/100mg을 1일 2회 리팜피신 없이 투여한 경우와 비교했을때 로피나비르/리토나비르 800/200mg 1일 2회와 리팜피신을 병용투여시 로피나비르가 57%까지 감소하였으며 로피나비르/리토나비르 400/400mg 1일 2회와 병용시 7%까지 감소하였다. 고농도의 로피나비르/리토나비르와 리팜피신을 병용투여한 시험에서 ALT/AST 상승이 나타났으며 이것은 투약의 순서와 관련될 수 있다. 만약 병용투여가 고려된다면 이 약은 리팜피신을 투여하기 약 10일 전 표준용량에서 시작되어야 한다. 그 이후에 이 약의 용량을 증량하여야 한다. 간기능의 면밀한 모니터링이 요구된다. 항기생충제 :

아토바쿠온

이 약과 병용 투여하였을 때 아토바쿠온의 치료적 농도가 감소할 수 있다. 아토바쿠온 용량을 증가시킬 필요가 있을 수 있다. 코르티코스테로이드 : 덱사메타손, 플루티카손프로피오네이트 덱사메타손은 CYP3A4를 유도하여 로피나비르의 농도를 감소시킬 수 있다. 플루티카손프로피오네이트: 이 약과 플루티카손 또는 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 글루코코르티코이드(예, 부데소니드)의 병용투여는 그 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 효과의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다. 플루티카손프로피오네이트와 이 약(로피나비르/리토나비르)의 병용투여로 플루티카손프로피오네이트의 농도를 증가시킬 수 있다. 특히 장기간 사용할 경우 플루티카손프로피오네이트에 대한 대체요법을 고려한다.(일반적주의항 참조) 디설피람/메트로니다졸 이 약의 경구용 액제형 제제(상품명: 칼레트라액)은 알코올을 함유하며, 이로 인해 디설피람 또는 메트로니다졸과 같은 디설피람 유사반응을 일으키는 다른 약물과 병용투여시, 디설피람 유사반응을 일으킬 수 있다. 발기부전 치료제: 아바나필, 실데나필, 타다라필, 바데나필 아바나필: 이 약과 아바나필의 병용투여는 아바나필 노출을 크게 증가시킬 것으로 예상되고, 권장되지 않는다. 실데나필: 발기부전의 치료를 위하여 사용하는 경우, 이상 반응에 대한 모니터링을 증가하여 48시간 마다 25mg의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다(일반적 주의항 참조). 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 실데나필을 병용투여 하는 것은 금기이다. 타다라필: 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 72시간 마다 10mg 이하의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다 (일반적 주의항 참조). 바데나필: 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 72시간 마다 2.5mg 이하의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다 (일반적 주의항 참조). 생약제제: St. John's Wort (hypericum perforatum) St. Johns Wort 복합제는 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 것으로 예상되므로, 이 약을 사용하는 환자는 St. Johns Wort를 함유한 제제를 동시에 사용해서는 안된다. 이러한 작용은 CYP3A4의 유도에 의한 것일 수 있으며, 치료적 효과의 소실 및 저항성 발현을 나타낼 수 있다(투여금기항 참조) HMG-CoA 환원효소 저해제: 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴. 로바스타틴 및 심바스타틴과 같은 CYP3A4 대사에 매우 의존적인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 이 약과 병용 투여시 혈중 농도가 명백하게 상승할 것으로 예상된다. HMG-CoA 환원효소 저해제의 농도 증가는 횡문근융해를 포함한 근육병증을 일으킬 수 있으므로, 이 약과 병용투여하지 않는다.(2. 투여 금기항 참조) 아토르바스타틴은 대사에 있어서 CYP3A에 덜 의존적이다. 아토르바스타틴을 이 약과 병용 투여하였을 때, 아토르바스타틴의 Cmax와 AUC는 각각 평균 4.7배 및 5.9배 증가하였다. 이 약과 병용투여시 최저 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 투여해야 하며 주의깊게 관찰한다. 이 약과 프라바스타틴의 약물상호작용 시험결과 임상적으로 유의한 상호 작용을 나타내지 않았다. 프라바스타틴과 플루바스타틴의 대사는 CYP3A4에 의존적이지 않으며, 이 약과 상호 작용이 예상되지 않는다. HMG-CoA 환원효소 저해제를 투여하는 경우, 프라바스타틴 또는 플루바스타틴이 권장된다. 면역억제제 : 시클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스 (라파마이신) 이 약과 병용투여시 농도가 증가될 수 있다. 이러한 약물들의 혈중 농도가 안정화될 때까지 좀더 빈번한 치료농도의 모니터링이 권장된다. 경구 피임제 또는 패취형 피임제 에티닐에스트라디올의 농도가 감소할 수 있으므로, 에스트로겐 함유 경구 피임제 또는 패취형 피임제와 이 약을 병용투여할 경우 대체 피임 방법 또는 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다. 오메프라졸 및 라니티딘 이 약은 용량조절없이 제산제(오메프라졸 및 라니티딘)와 병용투여할 수 있다.

쿠에티아핀

로피나비르/리토나비르는 CYP3A를 억제하므로, 이 약과 쿠에티아핀을 병용투여 시 쿠에티아핀의 혈중농도가 증가할 수 있다. (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

위험성 요약

1989년 1월 설립된 Antiretroviral Pregnancy Registry를 통한 시판 후 조사연구에서, 임신 초기 3개월 동안 로피나비르/리토나비르에 노출된 1000명 이상의 임부를 포함하여 임신기간 동안 로피나비르/리토나비르에 노출된 총 3000명 이상의 임부에 대하여 위험성이 평가되었다. 로피나비르/리토나비르는 일반 인구에서 관찰된 중대한 선천적 유병률과 비교했을 때 전반적으로 중대한 선천적 기형의 위험성을 증가시키지 않았다.

임상시험

open-label 약동학 시험에서 20주 미만의 HIV 감염 임산부 12명에 대하여 임신 30주까지 복합 항레트로바이러스 치료 초기에 로피나비르/리토나비르 400mg/100mg (200/50mg 두 정) 를 1일 2회 투여하였다.

임신 30주부터 생후 2주까지, 용량을 500/125mg (200/50mg 두 정과 100/25mg 한 정) 으로 증가하였다. 두 건의 TEAEs(지도부딘 및 페니실린 투여환자에 나타나는 빈혈 및 H1N1 인플루엔자)를 제외하고 사망 또는 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 모든 피험자들은 조기중단 없이 용량 증가에 내약성을 나타내었다.

다른 open-label 약동학 시험에서, 임신 전부터 임신기간 동안 19명의 임산부에게 복합 항레트로바이러스 치료의 일부로서 로피나비르/리토나비르 400/100mg을 투여하였다. ALT에서 Grade 3 증가의 실험실적 이상결과 2 건이 보고되었으며, 임신과 관련된 이상반응으로 자간전증 1건, 조산 6건, 저체중아(2500g 미만) 출생 7건, 사산 2건이 보고되었다. 사망, 중대한 이상반응 또는 부작용발생으로 인한 투여 중단은 보고되지 않았다. 19명 중 17명의 환자가 출산 시 50 copies/mL 미만의 HIV RNA 수치를 나타내었다.

• ①로피나비르와 리토나비르를 2:1의 비율로 복합하여 암수 랫드에 투여시 치료권장 용량에서 나타나는 약물노출 정도와 비슷하거나 약간 적은 랫드에 대한 최고 투여용량에서 수태능력에 대한 영향은 없었다(10/5, 30/15, 100/50mg/kg/일). AUC 평가에 근거했을 때, 고용량에서 랫드의 노출은 사람에 대한 권장치료용량에서의(400/100mg 1일 2회) 노출에 비해 로피나비르의 경우 약 0.7배, 리토나비르의 경우 1.8배였다.
• ②로피나비르/리토나비르를 임신한 랫드 또는 토끼에 투여시 약물투여와 관련한 기형은 관찰되지 않았다. 랫드에서 관찰된 배아 및 태자 발생 독성은(초기 재흡수, 태자 생존율 감소, 태자 체중 감소, 골격 변이 및 골격 골화 지연의 발생율 증가) 모체 독성 용량에서의 랫드에서 관찰되었다(100/50mg/kg/일). AUC 평가에 근거했을 때, 랫드에 대한 100/50 mg/kg/일에서의 약물 노출은 사람에 대한 권장 치료용량에서의(400/100mg 1일 2회) 노출에 비해 수컷 및 암컷에서 로피나비르의 경우 약 0.7배, 리토나비르의 경우 1.8배였다. 랫드에 대한 주산기 및 출생후 시험에서, 발달독성은(출생 후 21일까지 자손의 생존율 감소) 40/20mg/kg/일 이상에서 발생하였다.
• ③모체 독성 용량을 투여한(80/40mg/kg/일) 토끼에서 배아 및 태자 발생 독성은 관찰되지 않았다. AUC평가에 근거했을 때 80/40mg/kg/일을 투여한 토끼에서의 약물 노출은 사람에 대한 권장 치료용량에서의(400/100mg 1일 2회) 노출에 비해, 로피나비르의 경우 약 0.6배, 리토나비르의 경우 1.0배였다.

: 제한된 수의 분석된 분리주를 이용한 임상 시험에서, ARV를 투여한 적이 없는 환자의 베이스라인에서 단백질 분해효소 저해제에 대한 유의한 내성은 없고, 로피나비르에 대한 내성도 관찰되지 않았다.

: 2개의 제 1상 시험 및 제 3상 시험에서 칼레트라에 대한 초회 반응 후 불완전한 바이러스 억제 또는 바이러스 반동을 나타내었고 베이스라인과 반동(새로운 돌연 변이의 발현 또는 로피나비르에 대한 표현형 감수성이 2배 변화한 것으로 정의됨) 사이에 증가적 in vitro 내성을 보인 19명의 단백분해 효소 저해제를 사용한 경험이 있는 피험자로부터의 수직 분리주를 분석하여, 이전에 단백분해효소 저해제 요법에 실패한 환자에서 로피나비르에 대한 내성의 특성을 확인하였다. 증가적 내성은 베이스라인 분리주가 여러 단백분해 효소 저해제와 관련된 돌연변이를 나타내었으나, 베이스라인에서 로피나비르에 대한 40배 미만의 감수성 감소를 보인 피험자에서 가장 흔하였다. 돌연변이 V82A, I54V, M46I가 가장 흔하게 나타났다. 돌연변이 L33F, I50V, V32I은 또한 I47V/A과 함께 관찰되기도 하였다. 19개의 분리주는 베이스라인 분리주에 비해 IC50의 4.3배 증가를 나타내었다(야생형 바이러스에 비해 6.2에서 43배까지).

유전형은 다른 단백분해 효소 저해제에 의해 선택된 바이러스에서 로피나비르에 대한 표현형 감수성 감소와 상관성이 있다. 한 가지 이상의 단백분해 효소 저해제 치료에 실패한 환자로부터 얻은 112개의 임상 분리주에 대하여 로피나비르의 in vitro 항 바이러스 활성을 평가하였다. 이 패널 내에서, HIV 단백분해효소에 대한 다음의 돌연변이는 로피나비르에 대한 in vitro 감수성 감소와 관련이 있었다:

L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V 및 L90M. 위의 아미노산 위치에서 0-3, 4-5, 6-7, 8-10 돌연변이를 가진 분리주에 대한 로피나비르의 EC50 중앙값은 야생형 HIV에 대한 EC50보다 각각 0.8, 2.7, 13.5, 44.0배 더 높았다. 감수성이 >20배 변화한 16개의 바이러스는 모두 10, 54, 63 및 82 및/또는 84 위치에서 돌연변이를 포함하였다. 또한, 이들은 아미노산 위치 20, 24, 46, 53, 71, 90에서 3개의 돌연변이(중앙값)를 포함하였다. 위에 기술한 돌연변이 외에, 칼레트라 치료를 받고 있는 단백분해 효소 저해제를 사용한 경험이 있는 환자로부터 로피나비르 감수성 감소를 나타내는 반동 분리주에서 돌연변이 V32I 및 I47A가 관찰되었고, 칼레트라 치료를 받고 있는 로피나비르 감수성 감소를 나타내는 반동 분리주에서 돌연변이 I47A와 L76V가 관찰되었다.

특정의 돌연변이 또는 돌연변이 패턴의 관련성에 대한 결론은 추가적인 자료에 따라 변할 수 있으므로, 내성 시험 결과의 분석에 대하여 항상 최신 해석 시스템을 참고할 것을 권장한다.

임산부 투여

open-label 약동학 시험에서 20주 미만의 HIV 감염 임산부 12명에 대하여 임신 30주까지 복합 항레트로바이러스 치료 초기에 로피나비르/리토나비르 400mg/100mg (200/50mg 두 정) 를 1일 2회 투여하였다.

임신 30주 시점에서부터 생후 2주까지, 용량을 500/125mg (200/50mg 두 정과 100/25mg 한 정) 으로 증가하였다. 임신 중기 동안 (임신 20-24주), 임신 후기 용량 증가 이전(임신 30주), 임신 후기 용량 증가 이후(임신 32주), 출산 후 8주 시점 각각에서 12시간 간격으로 4회 이상 로피나비르의 혈장농도를 측정하였을 때 용량 증가로 인하여 로피나비르의 혈중 농도가 상당히 증가하지 않음을 나타내었다(6. 임산부에 대한 투여 항 참고).

다른 open-label 약동학 시험에서, 임신 전부터 임신기간 동안 19명의 임산부에게 복합 항레트로바이러스 치료의 일부로서 로피나비르/리토나비르 400/100mg을 투여하였다. 투여 전 및 임신 중기 및 임신 후기 중간, 출산 시, 출산 후 4-6주 (출산 후 치료를 지속한 경우) 리토나비르의 총 및 unbound 혈중농도의 약동학적 분석을 위하여 혈액샘플을 채취하였다(6. 임산부에 대한 투여 항 참고).

로피나비르/리토나비르 400/100mg(1일 2회) 복용한 HIV-1 감염 임산부의 약동학적 분석 결과는 아래의 표 7에 수록하였다.

표 7. HIV 감염 임산부에서 로피나비르의 Mean(%CV) 정상상태의 약동학적 파라미터 약동학적 파라미터 임신 중기 n=17* 임신 후기 n=23 출산 후 n=17** AUC0-12 μg·hr/mL