듀아비브정0.45/20밀리그램

이 약은 임부에 투여 시 태아에 유해할 수 있다. 만약 이 약을 임신 중에 사용하거나, 환자가 이 약의 복용 중 임신한다면, 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험을 알려주어야만 한다.

아래의 이상반응은 이 약에 의한 것은 아니나, 결합형 에스트로겐(표2) 및/또는 바제독시펜

(표3) 단독요법에서 관찰된 이상반응으로, 이 약에서 발생할 가능성이 있다.

[표 2] 결합형 에스트로겐 단독요법에서의 이상반응

기관계

흔하게

(≥1/100 - <1/10) 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 - <1/100)

드물게

(≥ 1/10,000 - <1/1,000) 매우 드물게 (< 1/10,000)

감염

질염

양성, 악성 및

상세불명의

신생물 (낭종 및 폴립 포함) 양성수막종 성장 증강, 유방 섬유낭병 간혈관종 비대

면역계

과민반응

혈관부종, 아나필락시스/ 유사아나필락시스반응,

두드러기

대사 및 영양

포도당불내성

포르피린증 악화, 저칼슘혈증(중증 저칼슘혈증을 유발할 수 있는 질환이 있는 환자에서)

정신계

치매, 우울증, 기분변화, 성욕변화

자극과민성

신경계

편두통, 두통, 어지러움,

신경질

뇌전증 악화 무도병 악화

눈

콘택트렌즈 불내성

심장

심근경색증

호흡기계, 흉부 및 종격 천식 악화

위장관

구역

췌장염, 허혈결장염,

구토

피부 및 피하조직

탈모

남성형다모증, 발진, 가려움,

기미

다형홍반,

결절홍반

근골격계 및 결합조직 관절통, 다리 경련 생식기계 및 유방 가슴의 통증, 압통, 팽대, 분비물,

질분비물

자궁경부 외반 및 분비물의 변화 골반 통증

임상검사치

체중변화(증가 또는 감소) 혈압 증가

[표3] 바제독시펜 단독요법에서의 이상반응

기관계

매우 흔하게 (≥1/10)

흔하게

(≥1/100 - <1/10) 흔하지 않게 (≥1/1,000 - <1/100)

면역계

과민반응

신경계

졸음

눈

망막정맥혈전증

혈관

안면홍조

심부정맥혈전증, 표재성 혈전정맥염 호흡기계, 흉부 및 종격

폐색전증

위장관

구강건조

피부 및 피하조직 두드러기, 발진**, 가려움 근골격계 및 결합조직 근육 경련* 전신 및 투여부위 말초 부종

임상검사치

혈중 중성지방상승, 알라닌 아미노 전이효소(ALT)상승 , 아스파라긴산 아미노 전이효소(AST)상승

*다리 경련 포함

**발진은 다음을 포함 반구진발진, 점상발진, 가려움성발진, 자색반발진, 농포발진, 발진

, 수포성발진.

- 시판후 이상반응: 바제독시펜 단독요법 투여 환자들에서, 망막정맥혈전증 이외의 눈에 대한

사례가 시판 후에 보고되었으며, 시력저하, 흐린시력, 광시증, 시야결손, 시각장애, 안구건조,

눈꺼풀부종, 눈꺼풀연축, 눈통증 및 안구 팽창을 포함한다. 이러한 사례의 본질적 이유는

명확하지 않다. 만약 눈에 대한 증상이 나타나면, 의사의 진료를 받아야 한다.

이 약은 결합형에스트로겐 및 에스트로겐 작용제/길항제인 바제독시펜을 함유한다. 이 약을 복용하는 여성은 추가로 프로게스틴, 에스트로겐 또는 에스트로겐 작용제/길항제를 투여해서는 안 된다.

에스트로겐 작용제/길항제(이 약의 성분인 바제독시펜 포함) 및 에스트로겐은 각각 정맥 혈전색전증의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다.

뇌졸중 및 심부정맥혈전증에 대한 위험의 증가가 에스트로겐 단독 요법에서 보고되었다. 이 중 어떤 것이라도 발생하거나 의심되는 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다.

동맥 혈관질환의 위험인자(예, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 고콜레스테롤혈증, 비만) 및/또는 정맥 혈전색전증의 위험인자(예, 정맥 혈전색전증에 대한 개인력 또는 가족력, 비만, 전신홍반루푸스)가 적절하게 관리되어야 한다.

WHI의 WHIMS 에스트로겐 단독 투여 보조 시험에서, 만 65세-79세의 자궁적출 여성 2,947명이 결합형에스트로겐 0.625 mg 단독 매일 투여군 또는 위약 투여군에 무작위 배정되었다.

평균 5.2년의 추적 조사 후, 에스트로겐 단독 투여군 여성 28명 및 위약 투여군 여성 19명이 치매의 가능성을 진단 받았다. 결합형에스트로겐 단독투여 vs 위약투여에서 치매의 가능성에 대한 상대 위험도는 1.49(95 % CI, 0.83-2.66)였다. 결합형에스트로겐 단독 투여 vs 위약투여에서 치매의 가능성에 대한 절대 위험은 10,000 여성-년(women-years) 당 37 vs 25 건 이었다.

에스트로겐을 복용하는 폐경 후 여성에서 수술을 요하는 담낭질환 위험이 2-4배 증가가 보고되었다.

망막혈관 혈전증이 에스트로겐 복용 환자에서 보고되었다. 갑작스런 부분 또는 완전 시력상실이 있거나, 급작스런 안구돌출, 복시 또는 편두통 발현이 있는 경우, 검사를 기다리는 동안 약물을 중단한다. 검사에서 시신경유두부종 또는 망막혈관 병변이 나타난다면, 이 약을 영구적으로 중단해야 한다.

에스트로겐을 복용한 여성에 대한 소수의 사례보고에서, 상당한 혈압 증가는 에스트로겐에 대한 특이반응에 기인한 것으로 평가되었다. 대규모, 무작위배정, 위약대조 임상시험에서, 혈압에 미치는 에스트로겐의 전반적 영향은 나타나지 않았다.

기존에 고중성지질혈증이 있는 여성에서, 에스트로겐 치료는 췌장염을 유발하는 혈장 중성지방의 증가와 연관될 수 있다. 췌장염이 나타나면, 이 약의 중단을 고려한다.

이 약은 간기능 손상이나, 담즙정체 황달의 기왕력이 있는 여성에서 시험되지 않았다.

간 기능 장애가 있는 여성에서 에스트로겐 대사가 저하될 수 있다.

평균적으로, 바제독시펜을 단독 투여 받은 간장애 여성은 대조군에 비해 전체 노출에 대해 4.3배 증가를 보였다.

과거 에스트로겐 사용 또는 임신과 관련된 담즙정체 황달의 기왕력이 있는 여성은 주의해야 하며, 재발 시, 이 약을 중단해야 한다. 간장애 환자에서 이 약의 사용은 금기이다.

에스트로겐 투여는 갑상선결합 글로불린(TBG)치를 증가시킨다. 갑상선 기능이 정상인 여성은 보상기전에 의해 갑상선 호르몬을 더 많이 생산하여 유리 T4 및 T3 혈청 농도를 정상 범위로 유지시킨다. 갑상선 호르몬 대체요법에 의존하면서 에스트로겐을 투여 받는 여성은 갑상선 대체요법의 용량 증량이 필요할 수도 있다. 이들 여성은 유리 갑상선 호르몬 수치를 허용범위로 유지하기 위해 갑상선 기능을 모니터링해야 한다.

에스트로겐은 체액저류를 어느 정도 유발할 수 있다. 심장 기능이상 또는 신장애와 같이 이 요인으로 영향 받을 수 있는 상태의 환자는 에스트로겐을 처방 받는 경우 주의 깊은 관찰이 필요하다. 신장애 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

에스트로겐 유도 저칼슘혈증이 나타날 수 있으므로, 부갑상선저하증이 있는 여성에서 에스트로겐 요법은 주의하여 사용되어야 한다.

외인성 에스트로겐은 유전성 혈관부종이 있는 여성에서 혈관부종의 증상을 악화시킬 수 있다.

에스트로겐은 천식, 당뇨병, 뇌전증, 편두통 또는 포르피린증, 전신 홍반루푸스, 간 혈관종을 악화 시킬 수 있으므로, 이들 질환이 있는 여성에 주의하여 사용해야 한다.

이 약은 폐경 전 사용에 대한 적응증을 가지고 있지 않다. 폐경 전 여성에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로, 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

신장애 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 신장애 여성에서 이 약의 약동학, 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

이 약은 간장애 환자에서 금기이다.

간장애 여성에서 이 약의 약동학, 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다. 바제독시펜 20 mg 단독 투여 약동학 시험에서, 건강한 여성과 비교하여, 경증 간장애(Child Pugh Class A) 여성에서 바제독시펜의 Cmax 및 AUC가 각각, 67% 및 143% 증가했다. 중등도 간장애(Child Pugh Class B) 여성에서는 바제독시펜의 Cmax 및 AUC가 각각, 32% 및 109% 증가했다. 중증 간장애(Child Pugh Class C) 여성에서는 바제독시펜의 Cmax 및 AUC가 각각, 20% 및 268% 증가했다.

간장애 여성에서 결합형에스트로겐에 대한 약동학 시험은 수행되지 않았다.

4건의 제1상 시험 자료를 사용한 집단 약동학 모델에 근거, 이 약 투여 후 바제독시펜 노출이 BMI ≤ 27 kg/m2 (N=93) 여성 대비 BMI > 27 kg/m2 (N=144) 여성에서 17% 감소할 것으로 예상되었다. 바제독시펜 노출 감소는 자궁내막증식증 위험 증가와 연관될 수 있다. BMI와 관계 없이, 진단되지 않은 지속적 또는 반복적 생식기 이상출혈이 있는 폐경 후 여성에서 암의 가능성을 배제하기 위하여, 필요 시 지시에 의하거나 무작위를 통한 자궁내막 검체 채취 등을 포함하는 적절한 진단법이 시행되어야 한다.

바제독시펜은 장관 및 간에 있는 UGT효소에 의해 대사된다. 바제독시펜의 대사는 리팜핀, 페노바르비탈, 카르바마제핀 및 페니토인과 같이 UGT를 유도하는 것으로 알려진 물질과의 병용에 의해 증가될 수 있다. 바제독시펜 노출 감소는 자궁내막 증식 위험의 증가와 연관될 수 있다. 진단되지 않은 지속적 또는 반복적 생식기 이상출혈이 있는 폐경 후 여성에서 암의 가능성을 배제하기 위하여, 필요 시 지시에 의하거나 무작위를 통한 자궁내막 검체 채취 등을 포함하는 적절한 진단법이 시행되어야 한다.

건강한 폐경 후 여성에서, 바제독시펜 (40 mg 매일)과 아토르바스타틴(20 mg, 단회)의 병용투여는 바제독시펜, 아토르바스타틴 또는 그 활성 대사체의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

에스트로겐을 함유한 호르몬 피임제는 병용투여 시 라모트리진의 혈장 농도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났고, 이는 라모트리진 글루크론산화의 유도 때문이다. 이로인해 발작 조절이 감소될수 있다. 에스트로겐을 함유한 호르몬 대체요법과 라모트리진을 병용투여한 여성에서 동일한 상호작용이 보고되었다.

이 약은 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에 투여하지 않는다.

결합형에스트로겐/바제독시펜이 생식에 미치는 영향을 평가하기 위한 동물시험은 수행되지 않았다.

임신한 랫트에 바제독시펜을, 모체 독성 용량인 1mg/kg/일(임상 20mg 용량 노출량의 0.3배)이상 투여시 태아 생존수 감소 및 태아 몸무게 감소가 나타났다. 태아의 발달 이상은 관찰되지 않았다. 임신한 토끼에 바제독시펜을 모체 독성 용량인 0.5mg/kg/일(임상 20mg 용량 노출량의 1.5배) 이상 투여 시 유산, 태자의 심장(심실중격결손) 및 근골격계(골화 지연, 기형 또는 어긋난 뼈, 주로 척추 및 두개골)이상 발생율의 증가가 나타났다.

이 약은 수유부에 투여하지 않는다.

이 약이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 결합형에스트로겐을 투여한 여성의 모유에서 검출 가능한 양의 에스트로겐이 확인되었다. 수유부에 에스트로겐 투여 시 모유의 양과 질을 감소시키는 것으로 나타났다.

결합형에스트로겐/바제독시펜에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

특정 동물 종에서 천연 및 합성 에스트로겐의 장기적 연속 투여는 유방, 자궁, 자궁경부, 질, 고환 및 간의 암종 빈도를 증가시킨다.

형질전환 Tg.RasH2 마우스로 시행된 바제독시펜의 6개월 경구 투여 발암성 시험에서, 약물관련 양성, 난소 과립막세포종양 발생율의증가가 150 또는 500 mg/kg/day을 투여받은 암컷 마우스에서 나타났다. 랫드에 바제독시펜을 2년동안 사료에 섞어 투여한 발암성 시험에서(0.003%, 0.01%, 0.03%, 또는 0.1% 투여), 약물 관련 양성, 난소 과립막세포종양 발생율의 현저한 증가가 0.03% 및 0.1% 농도를 투여한 암컷 랫드에서 관찰되었다. 이들 군에서 바제독시펜의 전신노출(AUC)은20 mg/day 를 투여받은 폐경 후 여성에서 관찰된 것의 3배 및 8배였다. 수컷 랫드에서, 신장 독성 존재 하에, 약물관련 신장종양(선종 및 암종)이 모든 시험용량에서 관찰되었으며, 이는 20mg 용량에서 보여지는 임상 AUC의 0.06 - 5배 노출 비율에 해당한다.

결합형에스트로겐/바제독시펜의 돌연변이유발성 시험은 수행되지 않았다.

바제독시펜은 in vitro 박테리아 복귀 돌연변이 시험, L5178Y 마우스 림프종 세포의 티미딘 키나아제[TK+/-] 유전자 자리에서 in vitro 포유류 배양세포 전향 돌연변이 시험, 차이니즈 햄스터 난소 [Chinese hamster ovary, CHO] 세포에서 in vitro 염색체 이상 시험, 그리고 in vivo 마우스 소핵 시험을 포함하는 일련의 시험들에서 유전독성 또는 돌연변이유발성이 없었다.

결합형에스트로겐/바제독시펜에 대한 수태능 장애 시험은 수행되지 않았다.

비투여 수컷과의 교배 전 및 교배 동안 1일 0.3 ~ 30 mg/kg의 바제독시펜(20 mg 용량에서 사람 AUC 의 0.03-10 배)이 암컷 랫드에 투여되었다. 모든 바제독시펜-투여 암컷 군에서 발정주기 및 수태능에 유해한 영향이 나타났다.

난소적출 랫드에 대한 12개월 시험에서, 결합형에스트로겐(2.5 mg/kg/day) 및 바제독시펜 (0.1, 0.3, 또는 1 mg/kg/day)의 병용 투여는 생물역학적 체력 지표의 유지와 더불어 척추, 대퇴골 및 경골의 골질량 소실을 예방했다.