애드세트리스주(브렌툭시맙베도틴)

- 이 약 1.8 mg/kg을 화학요법제(시클로포스파미드[C], 독소루비신[H], 프레드니손[P]; [CHP])와 함께 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다.

- 이 환자들은 6에서 8주기까지의 치료를 받아야 한다.

- 모든 환자에게 첫 투여 시 예방적 G-CSF의 투여가 권장된다.

- 중증 신장애가 있는 환자는 이 약의 사용을 피한다. 신장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 경증 간장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 중등증 또는 중증 간장애 환자는 이 약의 사용을 피한다. 간장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- PTCL 환자의 1차 치료에서 애드세트리스와 병용하는 화학요법제에 대한 정보는 해당 제품의 제품 정보를 참고한다.

<단일요법>

- 이 약 1.8mg/kg을 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다.

- 의학적 진단에 근거하여 ASCT 후 회복 후에 치료를 시작해야 한다.

- 이 환자들은 최대 16주기까지의 치료를 받아야 한다.

- 중증 신장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 신장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 간장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 간장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 이 약 1.8mg/kg을 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다.

- 안정적인 질병 또는 그보다 양호한 상태에 도달한 환자는 최소 8주기 그리고 최대 16주기(약 1년)를 받아야 한다.

- 이전에 이 약의 투여 시 효과가 있었던 재발 및 불응성 호지킨 림프종 혹은 전신 역형성대세포림프종 환자에게 재투여시(retreatment)에는 이 약 1.8mg/kg을 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 대신에 최종내약용량으로 투여를 시작해도 좋다.

- 중증 신장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 신장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 간장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 간장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 이 약 1.8mg/kg을 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다.

- 16주기까지의 치료를 받아야 한다.

- 중증 신장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 신장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

- 간장애 환자에서의 권장 시작 용량은 1.2 mg/kg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다. 간장애가 있는 환자는 이상사례에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

치료 도중 호중구 감소증이 발생한다면 투여를 연기하거나 용량을 조절하여 호중구 감소증을 관리해야 한다. 병용요법과 단독요법 각각에 대한 적절한 투여 권고사항은 아래의 표를 참조한다.

<호중구 감소증에 대한 투여 권고사항>

호중구 감소증의 중증도 등급 (징후 및 증상[CTCAE의 간략한 설명a]) 용량 또는 투여일정의 변경 병용요법(A+AVD/A+CHP) 1 등급 (1500/mm3 ~

이 약으로 치료받은 환자에서 폐렴, 포도알균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함) 및 대상포진과 같은 중대한 감염, 그리고 사람 폐포자충 폐렴 및 구강 칸디다증과 같은 기회감염이 보고되었다. 중대한 감염 및 기회감염의 출현 가능성에 대해 환자들을 치료 도중 신중하게 모니터링 해야 한다.

즉각적 및 지연된 주입 관련 반응 그리고 아나필락시스 반응이 보고되었다. 주입 도중 및 이후에 환자를 신중하게 모니터링 해야 한다. 아나필락시스 반응이 발생한다면, 이 약 투여를 즉시 영구적으로 중단해야 하며 적절한 의학적 요법을 실시해야 한다. 주입 관련 반응이 발생한다면, 주입을 일시 중지하고 적절한 의학적 관리를 시행해야 한다. 증상 소실 후 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 이전에 주입 관련 반응을 경험한 환자는 후속 주입을 위해 사전 투약을 해야 한다. 사전 투약은 파라세타몰, 항히스타민제 및 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 주입 관련 반응은 브렌툭시맙베도틴에 대한 항체가 있는 환자에서 더 빈번하고 더 중증이다.

이 약 사용 시 종양 용해 증후군(Tumour lysis syndrome)이 보고되었다. 급속하게 증식하는 종양 및 높은 종양 부담이 있는 환자는 종양 용해 증후군의 위험이 있다. 이러한 환자는 면밀히 모니터링 해야 하며 최적의 의료 관행에 따라 관리해야 한다. 종양 용해 증후군의 관리에는 집중적인 수분 공급, 신기능의 모니터링, 전해질 비정상의 수정, 항 고뇨산혈증 요법 등이 포함될 수 있다.

이 약 치료는 감각 및 운동 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 이 약으로 유발된 말초 신경병증은 이 약에 대한 누적 노출의 영향인 것이 일반적이며 대부분의 경우 가역적이다. 임상시험에서 환자의 대다수가 말초 신경병증 증상이 해소 또는 개선되었다. 감각저하, 감각과민, 감각이상, 불편, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 새로운 또는 악화되는 말초 신경병증을 경험하는 환자는 이 약의 투약 지연 및 용량 감량 혹은 치료의 중단을 필요로 할 수 있다.

이 약 사용 시 3등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증 및 1주 이상 장기간 지속되는 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 발생할 수 있다. 각 용량을 투여하기에 앞서 전체 혈구수를 모니터링 해야 한다. 만약 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 발생하는 경우, 필요에 따라 용법·용량 항의 ‘3. 용량조절’에 따라 조절한다. 이전에 치료받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 또는 이전에 치료받은 적이 없는 PTCL 환자의 치료에서는, 모든 환자에게 첫 투여 시 예방적 G-CSF 의 투여가 권장된다. 이 약을 BrECADD 병용요법으로 투여할 때, 모든 환자에게 연령에 관계없이 각 주기의 5일째부터 G-CSF를 이용한 일차적 예방요법을 시작해야 한다.

이 약 치료 시 발열성 호중구 감소증(절대 호중구 수 x 109/L, 열 ≥38.5°C을 동반하면서 임상적으로 또는 미생물학적으로 기록된 감염이 없는 기원 불명의 열)이 보고되었다. 이 치료의 각 용량을 투여하기에 앞서 전체 혈구수를 모니터링 해야 한다. 환자를 열에 대해 면밀히 모니터링 해야 하며 발열성 호중구 감소증이 발생한다면 최적의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

AVD병용 요법에서, 고령은 발열성 호중구 감소증의 위험 요인으로 나타났다.

이 약을 AVD또는 CHP와 병용 투여할 경우, 환자의 연령에 관계없이 모든 성인 환자에서 초회 투여부터 G-CSF의 일차 예방 요법을 권장한다.

이 약을 BrECADD 요법의 일환으로 병용 투여할 경우, 환자의 연령에 관계없이 모든 성인 환자에게 각 주기의5일차부터 G-CSF의 일차 예방 요법이 반드시 시행되어야 한다.

이 약 사용 시 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)과 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis)가 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사용해에 대해 치명적 결과가 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사용해가 발생하면 이 약 치료를 중단해야 하며 적절한 의학적 요법을 실시해야 한다.

ALT(alanine aminotransferase), AST(aspartate aminotransferase)의 상승으로 발현된 간독성이 보고되었다. 치명적인 결과를 포함하여 간독성의 심각한 사례도 발생하였다. 기존 간 질환자이거나, 동반질환, 병용약물이 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자에 서 정기적으로 간기능을 모니터링 해야 한다. 간독성이 발생한 환자들은 이 약 투 여의 지연, 용량조절, 투약중지를 요청할 수 있다.

당뇨병의 병력이 있거나 체질량지수(BMI)가 상승한 환자의 임상시험 도중 고혈당증이 보고되었다. 모든 고혈당증 경험 환자들에 대해 혈당을 면밀히 모니터링 해야 한다. 항당뇨 치료를 적절하게 실시해야 한다.

신장애 및 간장애가 있는 환자들의 사용 경험은 제한적이다. 이용 가능한 자료에 의하면 MMAE(monomethyl auristatin E) 청소율은 중증 신장애와 간장애에 의해, 그리고 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다.

이 약을 투여받은 환자에서 장폐쇄, 장폐색, 장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈, 치명적 결과를 일으키는 것들을 포함하는 위장관 합병증이 보고되었다. 장 천공 중 일부 사례는 기저질환인 림프종과 관련된 것으로 보고되었다. 새로운 소화기 증상이 있거나 기존 증상이 악화될 경우 즉각적인 진단평가와 처치를 적절히 수행한다.

이 약의 안전성 프로파일은 이용 가능한 임상시험 자료, Named Patient Program(NPP)* 및 지금까지의 시판 후 사용경험을 기반으로 하고 있다. 아래의 내용 및 표에 기재된 이상사례의 빈도는 임상시험으로부터 생성된 자료를 기반으로 결정되었다.

* Named Patient Program : 시판 전 환자 지원 프로그램에 의한 사용

단독요법

이 약은 허가용 2상 임상시험(SG035-0003 and SG035-0004)에서 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 혹은 전신역형성대세포림프종 환자 160명에게 단독요법으로 투여되었다. 투여횟수의 중간값은 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 환자에서는 9번, 재발 또는 불응성의 전신역형성대세포림프종 환자에서는 7번이었다. (투여횟수의 범위 1∼16)

이 약은 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 환자 21명과 재발한 전신역형성대세포림프종 환자 8 명에게 재투여(retreatment)되었다. (SGN35-006) 투여횟수의 중간값은 7이었다. (투여 횟수의 범위 2∼37)

이 약은 무작위, 위약대조 3상 임상시험(SGN35-005)에서 자가조혈모세포 이식 후 재발 또는 진행의 위험이 있는 환자 329명 중 167명에게 단독요법으로 투여되었다. 대조군 및 시험군에서 투여횟수의 중간값은 15였다.

이 약은 무작위, 공개, 3상 대조 임상시험(C25001)에서 피부T세포림프종 환자 128명 중 66명에게 단독요법으로 투여되었다. 투여횟수의 중간값은 12였다. (투여횟수의 범위 1-16)

호지킨 림프종, 역형성대세포림프종, 피부T세포림프종 임상시험(SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 및 C25007)에서 이 약을 단독요법으로 투여시 발생한 가장 흔한 이상사례(≥10%)는 감염, 말초 감각 신경병증, 오심, 피로, 설사, 열, 상기도감염, 호중구 감소증, 발진, 기침. 구토, 관절통, 말초 운동 신경병증, 주입관련 반응, 소양증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통이었다.

이 약을 재투여한(retreatment) 환자들에서 보고된 이상사례의 종류나 빈도는 기존 2상의 9%에 비해 28%로 더 높게 나타난 말초 운동 신경병증을 제외하고는 기존의 2상 임상시험과 동일한 안전성 프로파일을 나타냈고, 대부분 grade 2였다. 환자들에서 관절통과 grade 3의 빈혈, 요통이 기존 2상 임상시험에 비해 높은 발생율을 나타냈다.

2상과 3상 임상시험에서 보고된 이상사례는 다음과 같았다.

이 약물로 치료받은 환자의 10%에서 중대한 감염 및 기회감염이 보고되었다.

중대한 약물이상반응은 다음과 같았다 : 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 오심, 열, 말초 운동 신경병증 및 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군 및 스티븐스-존슨 증후군.

24%의 환자가 이상사례로 인해 치료를 중단하였다. 2% 이상 환자들에서 치료 중단을 초래한 이상사례는 말초 감각 신경병증 및 말초 운동 신경병증이었다. 환자의 15%가 말초 신경병증으로 인해 치료를 중단하였다. 호중구 감소증으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.

5%가 넘는 환자에서 최대 3주의 투약 지연을 초래한 이상사례는 호중구 감소증(14%) 및 말초 신경병증(16%)이었고, 호중구 감소증으로 인한 용량 감량은 없었다. 5%가 넘는 환자에서 최대 3주의 용량 감소를 초래한 이상사례는 말초 신경병증(15%)이었다. 이 치료 시 중증의 장기(≥1주) 호중구 감소증이 발생할 수 있으며 이는 환자에게 중대한 감염발생 위험을 증가시킬 수 있다. 3등급 또는 4등급 호중구 감소증의 지속기간 중간 값은 길지 않았다(1주). 환자의 2%가 7일 이상 지속되는 4등급 호중구 감소증이 있었다. 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 있는 2상 임상시험 환자의 절반 미만에서 일시적인 감염이 있었고, 일시적인 감염의 대다수가 1등급 또는 2등급이었다. 말초 신경병증을 경험한 환자에서, 치료 종료부터 최종 평가까지의 추적조사기간 중간값은 약 10주였다. 최종 평가 시점에, 말초 신경병증을 경험한 환자 84명 중 62%가 말초 신경병증 증상이 소실 또는 개선되었다. 모든 건에 대하여 발생부터 소실 또는 개선까지의 시간 중간값은 6.6주였다(범위는 0.3주부터 54.4주까지).

임상시험에서 치료 후 발생한 신경병증은 환자군의 57%에서 발생했고, 말초 운동 신경병증은 환자의 13%에서 발생했다.

이 약을 재투여한 재발 또는 불응성의 호지킨림프종 혹은 전신역형성대세포림프종환자의 경우, 최종 평가 시점에 환자의 대다수가(80%) 말초 신경병증 증상이 개선 또는 해소되었다.

임상 1상 용량증가시험 및 임상 약리시험(15명)과 Named Patient Program(26명)에서 자가 줄기세포 이식을 받지 않았고 3주마다 권장 용량 1.8mg/kg으로 치료받은 재발 또는 불응성 호지킨림프종 환자에서의 안전성 자료는 2상 임상시험의 안전성 프로파일과 일치했다.

병용요법(AVD/CHP)

이전에 치료받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 또는 PTCL 환자에서 이 약과 병용하는 화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진 [AVD] 또는 시클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손 [CHP])에 대한 안전성 정보는 제품 정보를 참고한다.

이전에 치료받은 적이 없는 호지킨 림프종 환자 662명을 대상으로 한 3상 임상시험(C25003)과 PTCL 환자 223명을 대상으로 한3상 임상시험(SGN35014)에서 가장 흔하게 발생한 이상사례(≥20%)는 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 오심, 변비, 구토, 설사, 피로감, 발열, 탈모, 빈혈, 체중감소였다.

병용요법을 받은 환자 중 34%에서 중대한 약물이상반응이 발생하였다. ≥2% 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 발열성 호중구 감소증(15%), 발열(5%), 호중구 감소증(3%), 폐렴(2%), 패혈증(2%)이었다.

병용요법을 받은 환자 중 10%의 환자가 이상사례로 인해 한 가지 이상 약물의 치료를 중단하였다. 환자의 2% 이상에서 치료 중단을 초래한 이상사례는 말초 신경병증(5%)이었다.

호중구 감소증과 열성 호중구 감소증은 각각 19%, 7%의 환자에서 한 가지 이상 약물의 투여 지연을, 각각 2%의 환자에서 한 가지 이상의 약물 용량 감소를 초래했다. 말초 신경병증은 <1%의 환자에서 투여 지연을, 17%의 환자에서 한 가지 이상 약물의 용량 감소를 초래했다.

65세 이상의 고령 환자에서는 두 군 모두에서 중대한 이상사례가 더 많이 보고되었다.

이 약과 화학요법제의 병용 치료를 받은 환자 중, 9명이 치료 중 사망하였다. 7명은 호중구 감소증 및 그 합병증과 관련되어 있었으며, 이들 중 호중구 감소증 발생 이전에 G-CSF 예방요법을 받은 환자는 없었다.

다음 표는 호지킨 림프종, 역형성대세포림프종, 피부T세포림프종 임상시험(SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 및 C25007)에서의 단독요법 투여 환자 482명 및 호지킨 림프종 임상시험(C25003)에서의 병용요법 투여 환자 662명에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다.

이들 이상사례를 MedDRA 신체기관분류에 따라 나열하였다. 각 신체기관분류 내에서, 이상사례는 다음과 같은 빈도 범주 하에 나열하였다

: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100부터 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000부터 <1/100); 드물게(≥1/10,000부터 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 알려지지 않은 (이용 가능한 자료로부터 빈도를 추정할 수 없음).

<이 약 투여 시 보고된 이상사례>

신체기관분류

이상사례(단독요법) 이상사례(병용요법) 감염 및 기생충 감염 매우 흔하게 감염a, 상기도 감염 감염a, 상기도 감염

흔하게

대상포진, 폐렴, 단순포진, 구강 칸디다증 폐렴, 구강 칸디다증, 패혈증/패혈성 쇼크, 단순포진 흔하지 않게 사람 폐포자충 폐렴, 포도알균 세균혈증, 거대세포 바이러스 감염 또는 재활성화, 패혈증/패혈성 쇼크 대상포진, 사람 폐포자충 폐렴 빈도가 알려지지 않은 진행성 다초점 백질뇌병증 혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게 호중구 감소증 호중구 감소증a, 빈혈, 발열성 호중구 감소증

흔하게

빈혈, 혈소판 감소증 혈소판 감소증 흔하지 않게 발열성 호중구 감소증 면역계 장애 흔하지 않게

아나필락시스 반응

아나필락시스 반응

대사 및 영양 장애 매우 흔하게 식욕 감퇴

흔하게

고혈당증

고혈당증

흔하지 않게

종양 용해 증후군

종양 용해 증후군

신경계 장애 매우 흔하게 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증 말초 감각 신경병증a, 말초 운동 신경병증a, 어지러움

흔하게

어지러움

흔하지 않게 탈수초 다발성 신경병증 호흡기, 흉부 및 종격 장애 매우 흔하게 기침, 호흡곤란 기침, 호흡곤란 위장관 장애 매우 흔하게 오심, 설사, 구토, 변비, 복통 오심, 변비, 구토, 설사, 위염, 복통 흔하지 않게 급성 췌장염 급성 췌장염 간담도 장애

흔하게

ALT/AST 상승 ALT 상승, AST 상승 피부 및 피하 조직 장애 매우 흔하게 발진a, 가려움증 탈모, 발진a

흔하게

탈모

가려움증

흔하지 않게 스티븐스-존슨 증후군/ 독성표피괴사용해 스티븐스-존슨 증후군b 근골격 및 결합조직 장애 매우 흔하게 관절통, 근육통 뼈 통증, 관절통, 근육통, 요통

흔하게

요통

전신 장애 및 투여 부위 상태 매우 흔하게 피로, 열, 주입-관련 반응a 피로, 열

흔하게

오한

주입-관련 반응a, 오한

드물게

주입부위 혈관 외 유출 c

임상

매우 흔하게

체중감소

체중 감소 정신 장애 매우 흔하게

불면

a. MedDRA 선호 용어를 풀링한 것. b. 독성표피괴사용해는 병용요법에서는 보고되지 않았다. c. 혈관 외 유출은 주입 부위 또는 그 주변에 나타나는 피부발적, 통증, 부기, 수포, 박리 또는 연조직염을 포함하는 반응을 초래한다.

병용요법(BrECADD)

이 약과 병용하는 화학요법제(에토포시드, 시클로포스파미드, 독소루비신, 다카르바진, 덱사메타손) 에 대한 안전성 정보는 제품 정보를 참고한다.

HD21 임상시험에서 747명의 환자가 BrECADD를 투여받았고, 741명의 환자가 eBEACOPP (증량된 블레오마이신 [B], 에토포시드 [E], 독소루비신 [A], 시클로포스파미드 [C], 빈크리스틴 [O], 프로카바진 [P], 프레드니손 [P])를 투여받았다. BrECADD를 투여받은 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 다른 병용 요법(AVD/CHP)과 일관성을 유지했다.

BrECADD 치료를 받은 환자의 39.4 %와 eBEACOPP를 받은 환자의 36.4 %에서 중대한 이상반응이 발생했다. BrECADD를 투여받은 환자에서 가장 흔한 중대한 이상 반응(>3%)은 발열성 호중구 감소증(19.3 %), 발열(3.9%), 호중구 감소증(3.2 %)이었다.

BrECADD 요법을 받은 환자의 3.3%, eBEACOPP 요법을 받은 환자의 1.2%에서 중대한 심장 이상 사례가 발생했다. BrECADD 요법을 받은 환자에서 가장 흔한 중대한 심장 이상 반응(> 0.5%)은 빈맥 (0.9%)이었다.

중대한 이상사례로 인해 치료를 중단한 경우는 BrECADD 및 eBEACOPP 군에서 2%였다. BrECADD군에서 치료 중단을 초래한 가장 흔한 중대한 이상반응은 발열성 호중구 감소증(0.3 %)과 심부전(0.3%) 이었다.

이 약을 투여 받은 환자에서 다음의 이상사례가 보고되었고, 사용상의 주의사항에서 자세히 기술되었다.

* 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

* 폐독성 (치명적 결과를 포함)

* 중대한 감염 및 기회감염 (치명적 결과를 포함)

* 아나필락시스를 포함하는 주입 관련 반응

* 말초신경병증

* 발열성 호중구 감소증을 포함한 혈액 독성

* 고혈당

* 종양 용해 증후군

* 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해 (치명적 결과를 포함)

* 위장관 합병증 (치명적 결과를 포함)

* 간독성 (치명적 결과를 포함)

임상시험과 시판 후에 이 약 사용 시 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)과 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis)가 보고되었다. 치명적 결과가 보고되었다.

2상 임상시험 외에서 다음의 이상사례가 보고되었다.

PML이 보고되었다.

급성 췌장염(치명적 결과 포함)이 보고되었다. 새로운 또는 악화되는 복부 통증을 나타내는 환자에 대해 급성 췌장염 진단을 고려해야 한다.

아나필락시스 반응이 보고되었다. 아나필락시스 반응의 증상은 두드러기, 혈관 부종, 저혈압 및 기관지 연축을 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않는다.

발열성 호중구 감소증이 보고되었다. 1상 용량 증량 임상시험에 등록된 환자 1명이 브렌툭시맙베도틴 3.6mg/kg의 단회 용량을 투여 받은 후 5등급 발열성 호중구 감소증을 경험했다.

HD21 임상시험에서 보고된 이상사례

호중구 감소증 및 발열성 호중구 감소증

HD21 임상시험에서 0.5 %의 환자에서 호중구 감소증이 치료 지연을 초래했다. 3등급 호중구 감소증은 0.5 %, 4등급 호중구 감소증은 9%의 환자에서 보고되었다. 1.1 %의 환자에서 용량 감소가 필요했고, 심각한 호중구 감소증으로 인한 치료 중단은 없었다. 모든 환자는 G-CSF 로 1차 예방치료를 받았다. BrECADD 치료를 받은 환자에서 발열성 호중구 감소증의 발생 빈도는 26.5 %였다.

심각한 감염 및 기회 감염

HD21 임상시험에서 심각한 감염 및 기생충 감염은 환자의 14.3 %에서 발생했다. 가장 흔하게 보고된 사건은 감염(2%), 폐렴(1.7 %), 호중구 감소성 감염(1.2 %)이었다.

말초 신경병증

HD21 임상시험에서 치료로 인한 말초 감각 신경병증은 전체 환자 중 38.8 %에서 발생했고, 말초 운동 신경병증은 3.6 %의 환자에서 발생했다. 중대한 이상 반응으로서의 말초 감각 신경병증은 치료 중단을 초래하지 않았으며, 4.7 %에서는 용량 감소를, 1.5 %에서는 치료 지연을 초래했다. 중대한 이상 반응으로서의 말초 운동 신경병증은 치료 중단을 초래하지 않았으며, 0.7 %에서는 용량 감소를, 0.1 %에서는 치료 지연을 초래했다.

임상시험에서 환자들이 민감한 전기화학발광 면역분석법(Electrochemiluminescent) 항약물항체(anti-therapeutic antibodies, ATA) 에 대해 검사한 환자들 중 35~47%에서 항체가 발생했다. 중화항체가 보고된 임상시험에서 ATA양성 환자의 30%~83%에 중화항체가 있었다. 지속적으로 항약물 항체가 양성인 경우, 일시적으로 양성이거나 음성인 환자들에 비해 주입관련반응이 더 높게 나타났다. 이 약에 대한 항체의 존재는 혈청 브렌툭시맙베도틴 수치의 임상적으로 유의한 감소와 상관관계가 없었으며 이 약의 유효성 감소를 야기하지 않았다.

이 약에 대한 두 가지 단독군 2상 임상시험에서 세자리증후군(SS), 림프종모양구진증(LyP), 혼합형 피부T세포림프종에 대해 유효성이 나타났다. 이 자료를 통해 다른 아형의 CD30양성 피부T세포림프종에 대한 유효성과 안전성을 추론할 수 있다. 다른 CD30양성 피부T세포림프종의 경우 환자 별로 잠재적인 유익성-위해성을 고려하여 주의해서 투여해야 한다.

이 약은 투여량 당 나트륨을 최대 2.1mmol(또는 47mg)을 함유한다. 나트륨 식이 통제 중인 환자의 경우 고려해야 한다.

이 약은 바이알당 폴리소르베이트 80이 2mg 함유되어 있으며, 이는 0.2 mg/ml에 해당한다. 폴리소르베이트는 알레르기 반응을 유발할 수 있다.

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 가벼운 영향을 미칠 수 있다.

강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제인 케토코나졸과 이 약의 병용은 항-미세소관제인 MMAE에 대한 노출을 약 73% 증가시켰으며, 이 약에 대한 혈장 노출을 변화시키지 않았다. 따라서 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제와 이 약의 병용은 호중구 감소증의 발생을 증가시킬 수 있다.

강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신과 이 약의 병용은 이 약에 대한 혈장 노출을 변화시키지 않았다. 그러나 MMAE의 노출은 약 31% 감소시켰다. CYP3A4 기질인 미다졸람과 이 약의 병용은 미다졸람의 대사를 변화시키지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A4 효소에 의해 대사되는 약물에 대한 노출을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.

독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진과 이 약의 병용투여 후 ADC(antibody drug conjugate; 항체-약물 접합체) 및 MMAE(monomethyl auristatin E)의 혈장 내 약동학적 특성은 단독요법 시의 특성과 유사했다. 이 약의 병용투여는 독소루비신, 빈블라스틴 또는 다카르바진의 혈장 노출에 영향을 미치지 않았다.

시클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손과 이 약의 병용투여 후 ADC(antibody drug conjugate; 항체-약물 접합체) 및 MMAE(monomethyl auristatin E)의 혈장 내 약동학적 특성은 단독요법 시의 특성과 유사했다.

BrECADD 요법 환경에서 ADC와 MMAE의 약동학은 특성화되지 않았다. 이 약과 병용투여되는 화학요법의 노출은 BrECADD 요법에서 영향받지 않을 것으로 예상된다.

반드시 각 바이알을 주사용수 10.5ml를 사용하여 용해해야 하며, 이 때 최종 농도는 5mg/ml가 된다. 각 바이알에는 이 약 55mg을 제공하는 10%의 과량이 들어있으며, 용해된 용액의 총 부피는 11ml가 된다.

• ①주사용수 주입방향을 바이알의 벽을 향하도록 하고 덩어리나 분말을 직접 향하지 않도록 한다.
• ②용해를 돕도록 바이알을 부드럽게 빙빙 돌린다. 흔들어서는 안 된다.
• ③바이알 안의 용해된 용액은 맑거나 약간 유백광을 내는 무색의 용액으로 최종 pH는 6.6이다.
• ④용해된 용액을 외래성 이물질 또는 변색에 대하여 시각적으로 검사해야 한다. 둘 중 하나라도 이상이 관찰되는 경우, 의약품을 폐기한다.

이 약을 최종 농도 0.4-1.2mg/ml에 도달하도록 적절한 양의 용해한 약을 바이알로부터 뽑아내어 0.9% 생리식염주사액을 포함하는 주입 백에 첨가한다. 권장 희석액 부피는 150ml이다. 또한 용해한 이 약은 주사용 5% 포도당 용액 또는 유산화 링거 주사액(Lactated Ringer's)으로 희석할 수 있다.

이 약을 첨가한 용액을 혼합하기 위해서 백을 부드럽게 뒤집는다. 흔들어서는 안 된다.

희석 조제할 양을 뽑아낸 후 바이알에 남은 부분은 반드시 내부 규칙에 따라 폐기 해야 한다.

조제된 이 약 주입 용액 또는 정맥 내 주입 세트에 다른 의약품을 섞어서는 안 된다. 주입 라인은 0.9% 생리식염주사액, 주사용 5% 포도당 용액, 또는 유산화 링거 주사액으로 씻어내야 한다. 희석 후, 이 약 용액을 권장 주입 속도로 즉시 주입한다. 조제부터 주입까지 용액의 총 보관 시간은 24시간을 초과해서는 안 된다.

- 희석할 이 약의 총 용량(ml)을 결정하기 위한 계산

브렌툭시맙베도틴 용량(mg/kg) x 환자의 체중 (kg) =추가 희석할 이 약의 총 용량(ml) 용해된 바이알 농도(5mg/ml)

참고 : 환자의 체중이 100kg을 초과한다면, 용량 계산은 100kg을 사용해야 한다. 최대 권장 용량은 180mg이다.

- 필요한 이 약 바이알의 총 수를 결정하기 위한 계산

투여할 이 약의 총 용량(ml) =필요한 이 약 바이알 수 바이알 당 총 부피(10ml/바이알)

< 체중이 60kg부터 120kg까지의 범위인 경우 이 약 권장용량(브렌툭시맙베도틴 1.8mg/kg)을 투여 받는 환자에 대한 계산의 예>

환자 체중 (kg) 총 용량 = 환자 체중 x 권장용량 (1.8mg/kga) 희석할 총 부피b = 총 용량÷ 용해된 바이알 농도(5mg/ml) 필요한 바이알의 수 = 희석할 총 부피÷ 바이알 당 총 부피(10ml/바이알) 60kg 108mg

1-1) 이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종(ECHELON-1, AVD)

이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 환자에서 이 약과 화학요법제 병용요법에 대한 유효성이 무작위 배정, 공개, 2군, 다기관 시험(ECHELON-1)을 통해 평가되었다. 총 1,334명의 환자 중, 664명이 이 약과 독소루비신[A], 빈블라스틴[V], 다카르바진[D] (이 약 + AVD)군에, 670명이 독소루비신[A], 블레오마이신[B], 빈블라스틴[V], 다카르바진[D] (ABVD)군에 무작위 배정되었다. 두 치료군의 환자들은 매 28일 주기 중 1일, 15일째에 정맥으로 투여 받았으며, 최대 6주기까지 투여하였다. 각 치료군에서 투약은 다음에 따라 시행되었다:

⚫ 이 약 + AVD 군: 이 약 1.2 mg/kg 30분 이상 투여, 독소루비신 25 mg/m2, 빈블라스틴 6 mg/m2, 다카르바진 375 mg/m2

⚫ ABVD 군: 독소루비신 25 mg/m2, 블레오마이신 10 units/m2, 빈블라스틴 6 mg/m2, 다카르바진 375 mg/m2

유효성은 독립검토기관(Independent review facility; IRF)에 따른 수정된 무진행 생존(modified PFS)을 기반으로 확립되었다. 수정된 무진행 생존 사건은 질병의 진행, 사망 또는 1차 치료 완료 후 완전 반응 (CR)이 아닌 환자에서 추가적인 항암 치료로 정의되었다.

환자들은 진단 시 3기(36%) 또는 4기(64%)였고, 62%에서 결절 외 침범이 있었다. 대부분의 환자들이 남성이었고(58%), 백인(84%)이었다. 연령 중앙값은 36세(범위: 18 ~ 83세)였으며, 186명(14%)의 환자들이 60세 이상이었다.

유효성 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

<이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 환자에서 IRF에 따른 유효성 결과 (임상시험 ECHELON-1)>

IRF에 따른 수정된 무진행 생존+ 이 약 + AVD N=664

ABVD

N=670 사건 수 (%) 117 (18%) 146 (22%) mPFS 중앙값, 개월 (95% CI) NE* NE* 위험비 (95% CI)a