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내 복용량으로 계산하기복용방법: 리바스티그민은 1일 2회 아침, 저녁 식사와 함께 경구투여 한다.
초기용량은 리바스티그민으로서 1일 3mg이며 각 환자별로 2주 이상의 간격을 두고 최고내성용량 혹은 최대 권장용량인 1일 12mg으로 증량시키도록 한다. 이 약은 임상시험에서 1일 6mg 및 그 이상의 용량에서 더 큰 효력을 보였기 때문에 대부분 환자들에 대한 목표용량 범위는 1일 6~12mg이 추천된다.
권장되는 용량 적정법
이 약으로서 1회 1.5mg을 1일 2회 최소 2주 동안 투여 후내성이 좋으면 용량을 3mg씩 1일 2회로 증량할 수 있다. 연이은 증량은 1회 4.5mg을 1일 2회 투여하고 내성이 좋다면 최소 2주 투여후 1회 6mg을 1일 2회로 증량할 수 있다. 이상반응(예: 구역, 구토, 복통 혹은 식욕감퇴)이나 체중감소가 관찰되면 1회 혹은 그 이상 용량을 생략할 수 있다. 하지만 이상반응이나 체중감소가 지속되면 1일 용량을 이전의 양호한 내약성을 보인 용량으로 감소시키도록 한다.
파킨슨병과 관련된 치매 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 리바스티그민으로서 1일 3~12mg을 1일 2회 투여하였다. (1회 1.5~6mg을 1일 2회 투여하였다.). 초기용량은 이 약으로서 1회 1.5mg을 1일 2회 투여하며 각 용량간 최소 4주의 간격을 두고 환자의 내약성에 따라 이후 연속적으로 1회 3mg을 1일 2회 투여한 후, 1회 4.5mg을 1일 2회, 이후 1회 6mg을 1일 2회로 증량할 수 있다.
이상반응(예를 들면, 구역, 구토, 복통 또는 식욕감퇴), 체중증가 또는 추체외로 증상(예를 들면, 진전)이 치료 중 관찰되는 경우, 투여를 1회 또는 여러번 중지하면, 이런 증상이 감소될 수 있다. 만약 이상반응이 지속된다면 1일 용량을 일시적으로 이전의 내성이 잘 유지된 용량으로 감량하거나 치료의 중단을 고려 할 수 있다.
이 약으로서 1회 6 mg을 1일 2회 경구투여한다.
이상반응의 발생빈도와 중증도는 일반적으로 고용량에서 증가한다.
3일 이상 동안 투여가 중단되면 1일 최저용량으로 투여를 다시 시작하고 위에서 언급한 대로 적정되어야 한다.
이 약은 소아를 대상으로 시험된 적이 없으므로 소아에게 투여를 권장하지 않는다.
이상반응 발현빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.
임상시험
B2315 B2311
복용 약물 및 제형
이 약 캡슐제 이 약 캡슐제
위약
참여 환자수(%) 294(100) 362(100) 179(100)
기관계
빈도
이상반응
신경계
매우 흔하게 진전(22.8) 진전(10.2) 진전(3.9)
흔하게
어지러움(8.2), 졸음증(6.1), 두통(4.1), 운동완만증(3.1), 파킨슨병의 악화*, 운동이상증(3.4), 톱니바퀴경축(3.1), 운동저하증(2.4) 어지러움(5.5), 졸음증(3.6), 두통(4.1), 파킨슨병의 악화(3.3), 운동완만증(2.5), 운동이상증(1.4), 톱니바퀴경축(0.3), 운동저하증(0.3) 어지러움(1.1), 졸음증(2.8), 두통(2.8), 파킨슨병의 악화(1.1), 운동완만증(1.7), 운동이상증(0.6), 흔하지 않게 근육긴장이상증(0.8) 근육긴장이상증(0.6)
정신계
흔하게
불안(4.4), 불면(2.4), 초조(0.3) 불안(3.0), 불면(2.8), 초조(2.8) 불안(0.6), 불면(2.2), 초조(1.7)
소화기계
매우 흔하게 구역(38.4), 구토(12.9) 구역(29.0), 구토(16.6) 구역(11.2), 구토(1.7)
흔하게
설사(8.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(2.0) 설사(7.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(1.4) 설사(4.5), 복통 및 소화불량(0.6)
심혈관계
흔하게
서맥(0.7) 서맥(1.4) 서맥(0.6) 흔하지 않게 심방세동(0.3), 방실차단(0.3) 심방세동(0.6) 방실차단(0.6) 대사 및 영양
흔하게
식욕감소(4.8), 탈수(0.7) 식욕감소(7.7), 탈수(2.2) 식욕감소(4.5), 탈수(1.1) 피부 및 피하조직
흔하게
땀분비증가(2.0) 땀분비증가(2.2) 땀분비증가(0.6) 전신 및 투여부위 매우 흔하게 넘어짐(9.9) 넘어짐(5.8) 넘어짐(6.1)
흔하게
피로(5.4), 무력증(3.7) 피로(3.9), 무력증(1.7), 보행장애(1.7) 피로(2.8), 무력증(1.1)
* B2315연구에서 파킨슨병의 악화는 사전 정의된 이상반응(진전, 운동완만증, 톱니바퀴경축, 넘어짐)에 의해 평가되었으며 각각은 그 빈도에 따라 기록되었다.
76주간의 전향적, 공개라벨 연구기간 동안 이 약 캡슐제로 치료된 파킨슨병과 관련된 치매 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다 : 고혈압, 저혈압(흔하게)
이 약 패취제로 치료된 파킨슨병과 관련 치매 환자를 대상으로 한 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응은 다음과 같다 : 초조, 우울(흔하게)
이 약 복용환자 수(%) 위약 복용환자 수(%) 연구에 참여한 총 환자수 362(100) 179(100) 사전 정의된 이상반응을 보인 총 환자수 99(27.3) 28(15.6)
진전
37(10.2) 7(3.9)
넘어짐
21(5.8) 11(6.1) 파킨슨병(악화) 12(3.3) 2(1.1) 타액 과분비 5(1.4) 0
운동이상증
5(1.4) 1(0.6)
파킨슨증
8(2.2) 1(0.6)
운동저하증
1(0.3) 0
운동장애
1(0.3) 0
운동완만증
9(2.5) 3(1.7)
근육긴장이상증
3(0.8) 1(0.6)
보행장애
5(1.4) 0
근육강직
1(0.3) 0
균형장애
3(0.8) 2(1.1)
근골격경직
3(0.8) 0
경직
1(0.3) 0
운동기능이상
1(0.3) 0
국내에서 6년 동안 991명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 6.05%(60례/991례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.94%(49례/991례)이다.
이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.
구역이 1.41%(14례/991례)로 가장 많았고, 구토 1.01%(10례/991례), 어지러움 0.50%(5례/991례), 식욕부진 0.30%(3례/991례), 불면 0.30%(3례/991례), 무력 0.30%(3례/991례)의 순으로 나타났다. 복통, 소화불량, 진전, 졸음이 각 0.2%로 보고되었으며, 변비, 설사, 근긴장이상, 두통, 정좌불능, 지각이상, 착란, 추체외로장애, 성격장애, 혼몽, 폐렴, 발진, 패혈증이 각 1례씩 보고되었다.
이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 졸음증 2건과 지각이상, 성격장애, 정좌불능, 상기도감염, 변비, 착란, 혼몽, 폐렴, 패혈증 각 1건씩이 보고되었다.
시판 후 자발적 보고에서 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가는 어렵다.
빈도 불명 : 탈수, 공격성, 안절부절, 동기능부전증후군, 간염, 알레르기성 피부염(파종성)
흔하게 : 요실금
흔하지 않게 : 뇌혈관사고, 섬망
드물게 : 홍반, 두드러기, 물집, 알레르기피부염
피부반응 자체만으로 감작되었다고 할 수는 없으나 리바스티그민 패취제의 사용으로 알레르기성 접촉성 피부염을 유발할 수 있다. 투여 부위 반응이 패취 크기보다 더 넓게 분포하고, 더 심각한 국소반응의 증거(예. 홍반, 부종, 구진, 수포의 증가)가 있고, 패취 제거 후 48시간 안에 유의성 있게 증상이 호전되지 않으면 알레르기성 접촉성피부염을 의심해 보아야 한다. 이런 경우 투여를 중단해야 한다. 이 약 패취 투여 시 알레르기성 접촉성피부염으로 의심될만한 투여부위반응이 나타났음에도 불구하고 리바스티그민을 필요로 하는 환자는 알레르기 반응 검사를 실시하여 음성반응을 확인한 후 세밀한 의학적 감독하에 리바스티그민 경구제로 전환해야 한다. 일부환자의 경우 리바스티그민 패취제 투여로 인해 리바스티그민 성분에 감작되어 제형과 상관없이 모든 리바스티그민 함유제제를 투여할 수 없는 경우가 있을 수 있다.
시판 후 보고에서 투여경로(경구, 경피)와 관계없이 리바스티그민 투여 후 알레르기성 피부염(파종성)이 드물게 보고되었다. 이런 경우에는 투여를 중단하여야 한다. 따라서 이 약을 복용하는 환자 및 그 보호자에게 이러한 사실을 주지시켜야 한다.
상호 작용이 예상되므로 병용 투여를 권장하지 않음
● 메토클로프라미드
추체외로계 증상이 증대될 가능성을 고려할 때, 메토클로프라미드와 이 약의 병용 투여는 권장하지 않는다.
● 콜린성 시스템에 작용하는 약물
이 약의 약력학적 효과의 관점에서, 효과가 증대될 가능성이 있기 때문에 이 약은 다른 콜린유사제제와 동시에 투여해서는 안 된다. 이 약은 항 콜린 작용 약물(예: 옥시부티닌, 톨터로딘)의 활성을 방해할 수도 있다.
● 숙사메토늄 근육 이완제
콜린에스테라제 저해제로서, 이 약은 마취 상태 동안 숙사메토늄 근육 이완제의 효과를 증대시킬 수 있다.
고려해야 할 상호 작용
● 베타 차단제
이 약과 다양한 베타차단제(아테놀롤 포함)를 함께 사용할 때, (실신을 일으킬 수도 있는) 서맥을 유발할 수 있는 부가적인 효과가 보고되었다. 심장 선택적 베타 차단제는 가장 큰 위험과 관련될 것으로 예상되지만, 다른 베타 차단제를 사용한 환자에서도 역시 보고되었다.
니코틴과의 상호작용
집단 약 동학 분석을 통해, 하루 최대 12mg의 리바스티그민을 캡슐로 경구 투여한 알츠하이머형 치매 환자(흡연자: 75명, 비흡연자: 549명)에서 니코틴이 이 약의 경구 청소율을 23% 증가시키는 것으로 나타났다.
일반적인 병용 투여 약물과의 상호작용
건강한 지원자들에 대한 연구에서 이 약(3 mg 단회용법)과 디곡신, 와파린, 디아제팜, 플루옥세틴 사이에서 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 이 약은 와파린으로 유도된 프로트롬빈 시간 증가에 영향을 주지 않는다. 이 약과 디곡신 병용투여 후 심전도에 대한 부적절한 효과는 관찰되지 않았다.
이 약과 흔하게 병용 처방되는 약물들(예 : 제산제, 진토제, 혈당강하제, 중추작용성 혈압강하제, 칼슘채널 차단제, 수축 작용제(inotropic drug), 협심증치료제, NSAIDs, 에스트로겐, 진통제, 벤조디아제핀 및 항히스타민제)과의 병용투여는 이 약의 약동학적 변화나 임상적 관련이 있는 이상반응의 위험이 증가되지 않았다.
소아의 질환에 대한 적절하고 잘 통제된 임상시험이 수행된 바 없으므로, 이 약은 소아에서 사용이 권장되지 않는다.
대부분의 우발적인 과량투여는 어떤 임상징후나 임상증상에 영향을 끼치지 않았고 거의 대부분의 환자들이 이 약 투여를 계속했다.
이 약의 과량투여 시, 구역, 구토, 설사, 복통, 어지러움, 떨림, 두통, 기면, 서맥, 혼란 상태, 땀 분비 증가, 고혈압, 환각, 권태감이 나타났다. 콜린에스테라제 저해제가 과량 투여된 경우에는 중증 구역, 구토, 침분비, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡저하, 경련이 특징인 콜린성 위기를 초래할 수 있다. 근육 쇠약이 나타날 수 있으며 호흡기근육에 나타난다면 사망을 초래할 수도 있다. 심장활동에 대한 콜린에스테라제 저해제의 미주신경긴장효과로 인해 서맥 및/또는 실신이 나타날 수 있다.
이 약의 과량 투여와 관련하여 치명적인 결과가 드물게 보고되었고, 이 약과의 관련성은 명확하지 않다. 과량 투여의 증상과 그 결과는 환자마다 다양하게 나타나며 그 결과의 중증도는 과량 투여한 양과 상관관계가 있을 것으로 예상하였으나 그렇지는 않았다.
리바스티그민의 혈장 반감기는 약 1시간이고 아세틸콜린에스테라제 억제 기간은 약 9시간이기 때문에, 과량투여 후에도 무증상성인 경우에는 그 이후 24시간 동안 이 약을 투여하지 않도록 한다. 과량투여 후 중증의 구역 및 구토를 동반한 경우에는 진토제 사용이 고려되어야 한다. 과량투여의 모든 경우와 마찬가지로 일반적인 보조방법을 활용해야 한다. 다른 이상반응 발현의 경우에는 필요에 따라 증상적 치료가 행해져야 한다.
과다한 과량투여일 경우에는 아트로핀이 사용될 수 있다. 초기용량은 아트로핀황산염 0.03 mg/kg을 정맥주사하고, 필요시에는 임상반응에 따라 증량하는 것이 권장된다. 해독제로 스코폴라민을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 또한 이 약의 반감기는 짧기 때문에 과량투여 시 투석(혈액투석, 복막투석 또는 혈액여과)은 임상적으로 사용되지 않는다.
랫드, 마우스, 개에 반복 투여한 독성 시험에서, 과도한 약리학적 효과의 유일한 보고가 있었다. 기관 특이성 독성은 없었다. 콜린 자극에 대한 이런 동물종의 높은 민감도 때문에, 사람에 노출시 안전성에 관한 한계를 계산하기 위한 동물 연구가 불가능하였다.
사람 말초 림프구의 염색체 이상 시험을 제외하고, 최대 임상 용량보다 104배 고용량에서 리바스티그민은 표준 in vivo, in vitro 시험들에서 돌이변이성을 나타내지 않았다. in vivo 소핵 테스트는 음성이었다.
랫드와 마우스 시험에서 최대 내약 용량에서의 발암성은 발견되지 않았으나 리바스티그민과 그 활성대사체의 노출이 사람에서보다 높지 않았다. 체표면적에 근거하여, 리바스티그민과 그 활성대사체의 노출은 1일 최대 용량 12 mg 투여 후 사람에 대한 노출과 대략 동등하였다.
용량 비교시 사람의 최대 치료용량의 대략 6배가 실험동물에 투여되었다.
동물에서 리바스티그민은 태반을 통과하고 유즙으로 이행된다. 임신한 랫드와 토끼에 경구 투여한 시험에서 리바스티그민은 어떠한 잠재적 기형발생을 보이지 않았다.