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이 약은 주 1회 피하 투여한다.
초기 용량
Romiplostim의 초기 용량은 1㎍/kg이며 실제 체중을 기초로 계산한다.
용량 계산
초기 또는 이후의 주 1회 용량
체중*(kg) x 용량(㎍/kg) = 환자 개개인의 투여 용량(㎍) 투여 용적 투여 용량(㎍) x 1mL/500㎍ = 투여할 용적(mL)
예
75kg의 환자가 1㎍/kg romiplostim으로 투여를 시작한다. 환자 개인의 투여 용량 = 75kg x 1㎍ = 75㎍ 주사할 Romiplate 용액의 용적 = 75㎍ x 1mL/500㎍ = 0.15mL *romiplostim의 용량을 계산할 때에는 반드시 치료 시작 시의 실제 체중에 근거해야 한다. 이후의 용량 조정은 혈소판 수의 변화를 통해서만 실시하며 1㎍씩 증가한다(아래의 표 참고).
용량 조정
치료 시작 시에 피험자의 실제 체중을 용량 계산에 사용하여야 한다. 주 1회 투여 romiplostim 용량은 환자의 혈소판 수가 ≥ 50 x 109/L가 될 때까지 1㎍/kg씩 증량하여야 한다. 혈소판 수가 안정될 때까지(용량 조정 없이 최소 4주간 ≥ 50 x 109/L) 혈소판 수를 매주 측정하여야 한다. 이후에는 1달에 한 번씩 혈소판 수를 측정하여야 한다. 1주 최고 용량인 10㎍/kg을 초과하여서는 안 된다.
아래와 같이 용량을 조정한다.
혈소판 수 (x 109/L)
조정
<50 매주 1㎍/kg씩 증량 2주 연속하여 >200 매주 1㎍/kg씩 감량 >400 투여를 중단하고 매주 혈소판 수를 측정한다. 혈소판의 수가 < 200 x 109/L가 된 후, 1주에 1㎍/kg씩 감량한다.
권고 용량 범위 내에서 romiplostim에 대한 혈소판 반응을 유지하는데 실패하거나 반응이 없는 경우 원인이 되는 인자를 즉시 찾아야 한다(사용상의 주의사항 참조).
치료 중단
1주 최고 용량인 10㎍/kg로 romiplostim 치료를 4주간 실시한 후 혈소판 수가 임상적으로 중요한 출혈을 방지할 수 있는 충분한 수준으로 증가하지 않는 경우 romiplostim 치료를 중단하여야 한다.
환자들은 주기적으로 임상적 평가를 받아야 하며 임상의의 판단에 따라 치료 지속 여부를 결정하여야 한다. 치료를 중단하면 혈소판감소증이 재발할 수 있다.
이 약은 주 1회 피하 투여한다.
이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자에서, 로미플로스팀을 항흉선세포 면역글로블린, 사이클로스포린과 병용투여 한다.
초기용량
Romiplostim으로 초기 용량은 10㎍/kg이며 실제 체중을 기초로 계산한다. 초기 1~4주 동안에는 고정 용량으로 투여한다.
용량조정
혈소판 수 (x 109/L) 용량 조정
비고
200 ~ 400
감량
400 초과
휴약
휴약 후 혈소판 수가 200 x 109/L까지 감소한 경우에는 원칙적으로 휴약 전의 용량보다 감량하여 투여를 재개한다. 단, 휴약 전의 투여량이 5 μg/kg인 경우에는 혈소판 수가 50 x 109/L 까지 감소하는 경우에 한해서 휴약 전과 동일한 용량으로 투여를 재개한다.
· 면역억제요법에 불응이거나 면역억제요법이 적용되지 않는 재생불량성 빈혈
혈소판수가 200 x 109/L이하인 경우, 혈소판수, 헤모글로빈농도 및 호중구의 수치에 따른 용량의 조절
투여량
PLT
Hb 농도
호중구수
수혈중지기간
용량점감
20 μg/kg 15 μg/kg 10 μg/kg > 50 x 109/L 8주간
and
> 10.0 g/dL 8주간
and
> 1 x 109/L 8주간
and
8 주간 1단계씩 감량 5 μg/kg > 50 x 109/L 4주간
and
> 10.0 g/dL 4주간
and
> 1 x 109/L 4주간
and
4 주간
휴약
점감중의 모든 투여량 < 30 x 109/L
or
< 9.0 g/dL
or
< 0.5 x 109/L - - 점감을 멈추고 4주마다 1단계씩 증량
휴약중
< 30 x 109/L
or
< 9.0 g/dL
or
< 0.5 x 109/L - - 5 μg/kg으로 투여 재개
치료 중단
최고 용량인 주 1회 20 μg/kg을 8주 동안 투여해도 세 가지 혈구 수치 중 어느 하나도 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
· 이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈환자에서 면역억제요법과 병용 치료
수혈 없이 최소 4주 이상 3종 혈구 계통의 개선이 관찰되는 경우에는 다음 표에 따라 동일 용량 투여 간격을 2주 1회로 연장한다. 세가지 혈구 수치 중 어느 하나에서 상태가 악화되는 경우, 투여 간격은 용량변경 없이 2주 1회에서 주 1회 투여로 변경해야 한다.
3종 혈구 계통 개선 기준
혈소판 수 100 x 109/L (기존 치료요법에 불응하는 환자의 경우 50 x 109/L) 헤모글로빈 수치
10g/dL 이상
호중구 수
1 x 109/L 이상
치료 중단
로미플로스팀을 26주동안 투여했음에도 불구하고 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성 (특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 이 약 투여 피험자에 있어서 모든 이상반응의 전체 피험자 발생율은 91.5%였다(248/271). 이 임상시험 모집단에서 이 약 노출의 평균 기간은 50주였다.
아래의 표에 임상시험 연구자가 치료와 관련이 있을 것으로 판단한 이상반응을 나타냈다.
빈도는 다음과 같이 정의한다. 매우 빈번(≥ 1/10), 빈번 (>1/100 에서 <1/10) 및 빈번하지 않음(≥ 1/1000 에서 < 1/100). 각각의 MedDRA 계통 기관과 빈도 분류에 내에서, 부작용은 발생율이 높은 순서대로 나열하였다.
MedDRA 계통 기관 분류
매우 빈번
빈번
빈번하지 않음
혈액 및 림프계 이상
골수장애
혈소판 감소증
빈혈
재생불량성빈혈, 골수부전, 백혈구증가증, 비장비대증, 혈소판증가증, 혈소판수 증가, 혈소판수 이상
심장 이상
가슴떨림
심근경색증, 심박수 증가
귀 및 미로 이상
현기증
눈 이상
결막출혈, 수정체조절장해, 실명, 안질환, 안소양증, 눈물증가, 눈원판부종, 시야 혼란
위장관계 이상
오심, 설사, 복부통증, 소화불량, 변비 구토, 직장출혈, 구취, 연하곤란, 위식도역류질환, 혈변, 구강출혈, 위불쾌감, 구내염, 치아변색 일반적인 장애 및 투여 부위 상태 피로, 주사부위 멍, 주사부위 통증, 말초부종, 인플루엔자 유사 질병, 통증, 무력증, 발열, 오한, 주사부위혈종, 주사부위부종 주사부위 출혈, 흉통, 민감, 권태감, 안면부종, 온감, 불안감 간담즙성 질환 간문맥 혈전증, 트랜스아미나제 증가 세균 및 기생충 감염
상기도감염
위장염
인플루엔자, 국소감염, 비인두염
면역계 이상
과민증*
혈관부종
상해, 중독, 시술 합병증
좌상
조사
혈압상승, 혈청 유산 탈수소효소 증가, 체온증가, 체중감소, 체중증가
대사 및 영양이상
알콜과민증, 식욕부진, 식욕감소, 탈수, 통풍
근골격계 및 결합조직 이상
관절통, 근육통, 말단통증, 근육경련, 배부통, 골통증 근육경직, 근육쇠약, 견통, 근육경련 양성, 악성 및 비특이 신생물 (낭종 및 폴립 포함) 다발성골수종, 골수섬유종
신경계 이상
두통
현기증, 편두통, 이상감각 간헐성 경련, 미각이상, 감각감퇴, 미각감퇴, 말초신경장해, 횡동경막 혈전증
정신계 이상
불면증
우울, 수면장해
신비뇨기계 이상
단백뇨
생식기계 이상
질출혈
호흡기, 흉부 및 종격 이상 폐 색전 기침, 콧물, 구강건조, 호흡곤란, 비충혈, 호흡통
피부 및 피하조직 이상
소양증, 반상출혈, 발진 원형탈모증, 광과민성반응, 여드름, 접촉성피부염, 피부건조, 습진, 홍반, 박리성발진, 발모이상, 양진, 자반증, 구진성발진, 소양성발진, 피부결절, 피부이상취, 두드러기
혈관계 이상
홍조
심부혈관혈전증, 저혈압, 말초색전증, 말초국소빈혈, 정맥염, 표면혈전정맥염, 혈전증, 지단홍통증
* 발진, 두드러기, 혈관부종의 사례를 포함하는 과민증 반응
12개월간 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 (ITP )을 앓고 있는 성인환자
로미플로스팀의 안전성 프로파일은 ITP 기간에 관계없이 성인 환자에서 유사했다. 특히 ITP 기간이 12개월 이하인 경우(n=311)에 대해 통합분석을 하였을 때, ITP 기간이 12개월 이하이며 로미플로스팀을 적어도 1회 이상 투여 받은 277명의 성인환자가 9 건의 ITP 임상시험에서 포함되었다. 이 통합분석에서, ITP 기간이 최대 12개월 이하인 환자에서 기관지염, 부비동염(흔하게 (1% 이상 10% 미만)보고됨)과 같은 이상반응이 (위약 또는 표준치료에 비해 이 약 투여 시, 적어도 5% 이상 유병율 및 5% 이상의 빈도) 발생했으나, ITP 기간이 12개월 초과인 성인환자군에서는 관찰되지 않았다.
추가로 아래에 나열한 반응은 이 약 치료와 관련된 것으로 생각된다.
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여한 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 3건의 혈소판증가증이 보고되었다(n=271). 3명의 피험자 모두에서 혈소판 수 상승과 관련된 임상적 후유증이 보고되지 않았다.
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 치료 중단 후 혈소판감소증이 4건 보고되었다(n=271).
임상시험에서, 골수 레티큘린 침착으로 인해 271명 중 4명이 이 약 치료를 중단하였다. 골수 생검 결과 추가적으로 6명의 환자에서 레티큘린이 관찰되었다.
임상시험에서, 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 결합 항체 진행에 양성인 환자가 각각 5.8 % 및 3.9 %인 반면, 이 약에 대한 중화 항체에 양성인 환자는 2명(0.4 %)이었으며, 이 항체는 내인성 트롬보포이에틴과 교차 반응하지 않았다. 두 환자 모두 투여 중지 4개월 후에는 이 약에 대한 중화 항체에 대해 음성으로 나타났다. 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 이미 존재하는 항체의 발생률은 각각 8.0 % 및 5.4 % 이었다.
시판 후 임상시험에서, 총 184명의 성인 환자가 등록되었으며, 약물 투여 후 결합항체의 발생률은 이 약에서 3.8% (7/184)이었으며, 이 중 0.5% (1/184)에서 이 약에 대한 중화항체 반응에 양성이었다. 총 2.2% (4/184)의 성인환자에서 트롬보포이에틴에 대한 결합, 비중화 항체가 관찰되었다
모든 치료적 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 있다. 중화 항체의 형성이 의심되는 경우, 항체 평가를 위해 판매자에게 연락한다.
임상 시험에서 보고되지 않았던 자발적 보고로부터 확인된 이상 반응의 빈도의 범주는 평가되지 않았다(빈도: 알려지지 않음). 자발적인 보고로부터 확인된 이상반응은 다음을 포함한다;
∙ 지단홍통증(erythromelalgia)
∙ 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민증
전체 성인 ITP 임상시험에서 출혈 반응과 혈소판 수 사이의 역관계를 관찰하였다. 모든 임상적으로 유의한 (3 등급 이상) 출혈 반응은 혈소판 수가 30 x 109/L 미만 일 때 발생하였다. 2 등급 이상의 출혈반응은 혈소판 수가 50 x 109/L 미만일 때 발생하였다. 위약 및 이 약 투여 그룹에서 출혈반응의 전반적인 발생률에 대한 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
두 건의 성인을 대상으로 한 위약 대조군 임상시험에서, 출혈을 보고한 9명의 환자는 심각한 것으로 분류되었다 (이 약 투여군 : 5명 (6.0%), 위약 투여군 : 4명 (9.8%); Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)). 2 등급 또는 그 이상의 출혈반응은 이 약 투여그룹의 15% 및 위약 투여 군의 34% 에서 보고되었다 (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
이 약을 투여한 MDS 성인 환자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조군 임상시험은 위약에 비해, 이 약을 투여한 환자에서 아세포 수의 일시적인 증가가 관찰되었으며, MDS의 진행이 AML로 되는 케이스가 수치적으로 증가하였기 때문에, 조기에 중단되었다. MDS의 진행이 AML로 되는 경우 중, 기저질환이 RAEB-1-MDS 환자에서 AML로 더 잘 진행되는 것으로 보인다. 전반적인 생존 (OS)는 위약과 유사하였다.
[기존 치료에 불응성인 환자]
<표2. 이상사례>
이상사례
전체(N=31)
n
%
비인두염
13 41.9 상기도 감염 8 25.8
발열
6 19.4
두통
5 16.1
설사
4 12.9 근육 경련 4 12.9
상복부통
3 9.7 ALT 증가 3 9.7 등 통증 3 9.7
독감
3 9.7
권태감
3 9.7 사지 통증 3 9.7
타박상
3 9.7 입인두 통증 3 9.7 AST 증가 2 6.5
오한
2 6.5
방광염
2 6.5 Fibrin D dimer 증가 2 6.5
대상포진
2 6.5
고요산혈증
2 6.5
치주염
2 6.5
인두염
2 6.5
발진
2 6.5
두드러기
2 6.5 신기능 저하 2 6.5
수혈 알러지 반응
2 6.5
모든 약물이상반응(ADR)은 표3에 나타내었다. 31명의 대상자 중 17명(54.8%)에서 적어도 1가지의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통(4명, 12.9%)과 근육 경련(4명, 12.9%)이었다.
<표3. 약물이상반응>
이상사례
전체 (N=31)
n
%
두통
4 12.9 근육 경련 4 12.9 ALT 증가 2 6.5 Fibrin D dimer 증가 2 6.5
권태감
2 6.5 사지 통증 2 6.5
상복부통
1 3.2
관절통
1 3.2
오한
1 3.2
설사
1 3.2
어지러움
1 3.2
기분 이상
1 3.2 Gamma-glutamyltransferase 증가 1 3.2
위염
1 3.2 머리 불편감 1 3.2
간기능 이상
1 3.2
고요산혈증
1 3.2 주사부위 통증 1 3.2
비인두염
1 3.2 목 통증 1 3.2
야뇨증
1 3.2 피하 혈종 1 3.2 혈소판 수치 증가 1 3.2 신기능 저하 1 3.2 입인두 통증 1 3.2
[이전에 치료경험이 없는 환자]
가장 빈번하게 보고된 이상사례는 변비(7명[41.2%])였으며, 두통(6명[35.3%]), 발열성 중성구 감소증, 상복부 통증, 부종, 발열, 저마그네슘 혈증, 발진 (각4명[23.5%]), 소화 불량, 혈액 빌리루빈 증가, 혈소판 수 감소, 백혈구 수 감소, 체액 과부하, 요통, 불면증, 기침, 점상 출혈, 고혈압 (각 3명[17.6%])이었다.
<표4. 이상사례(AE)>
이상반응
전체(N=17)
n
%
변비
7 41.2
두통
6 35.3
발열성중성구감소증
4 23.5
상복부통증
4 23.5
부종
4 23.5
발열
4 23.5
저마그네슘혈증
4 23.5
발진
4 23.5
소화불량
3 17.6
혈액빌리루빈증가
3 17.6
혈소판수감소
3 17.6
백혈구수감소
3 17.6
체액과부하
3 17.6
요통
3 17.6
불면증
3 17.6
기침
3 17.6
점상출혈
3 17.6
고혈압
3 17.6
눈건조
2 11.8
결막출혈
2 11.8
복통
2 11.8
설사
2 11.8
오심
2 11.8 비-심장성흉통 2 11.8
치은염
2 11.8
대상포진
2 11.8
비인두염
2 11.8
상기도감염
2 11.8
알레르기성수혈반응
2 11.8 감마-글루타밀전이효소증가 2 11.8
체중감소
2 11.8 엡스타인-바바이러스시험양성 2 11.8
고혈당증
2 11.8
고칼륨혈증
2 11.8
저칼륨혈증
2 11.8
고지혈증
2 11.8
철과잉
2 11.8
근육통
2 11.8
신기능장애
2 11.8
호흡곤란
2 11.8
콧물
2 11.8
소양증
2 11.8
모든 약물이상반응은 표5에 기재되어 있다. 전체 17명 중 5명 (29.4%)의 환자에서 적어도 하나의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 감마-글루타밀 전이 효소 증가 (2명, 11.8%)였다.
<표5. 약물이상반응(ADR)>
약물이상반응
전체(N=17)
n
% 감마-글루타밀전이효소증가 2 11.8
비인두염
1 5.9
알라닌아미노전이효소증가
1 5.9 아스파르트산아미노전이효소증가 1 5.9
혈액빌리루빈증가
1 5.9
종양표지자증가
1 5.9 레티큘린 증가 1 5.9
관절통
1 5.9
이 약은 소아에 대한 안전성이나 유효성에 대한 자료가 불충분하므로 18세 이하의 소아에게는 사용하지 않을 것을 권고한다. 소아에 대한 용법용량 권고 사항이 확립되지 않았다.
65세 미만 및 이상 환자 사이에 안전성이나 유효성에 있어서 전반적인 차이가 관찰되지 않았다. 이러한 자료를 바탕으로 고령자에서 투여 용량 조정이 필수적이지 않지만, 임상시험에 참여한 고령자의 수는 소수임을 고려하여 치료하여야 한다.
이 약은 트롬보포이에틴(TPO) 수용체 자극제로서, 간 부전으로 인하여 TPO 작용제 (Agonist)투여한 것과 관련한 혈소판 감소증 환자에서 발생하는 간문맥 혈전증 위험성보다 이 약 투여로 인하여 예상되는 이익이 상회하지 않는다면, 이 약은 중등도 및 심각한 간 장애 환자 (Child-Pughscore ≥
신장애 환자들을 대상으로 한 공식적인 임상시험은 실시하지 않았다. 신장애 환자들에 대해서 이 약은 주의하여 사용하여야 한다.
랫트에게 1000 ㎍/kg을 단회 투여하거나 원숭이에게 500 ㎍/kg을 반복 투여한 후에 (각각 최대 임상용량인 10 ㎍/kg의 100 또는 50배) 이상반응이 관찰되지 않았다. 과량 투여 시에, 혈소판 수는 과도하게 증가할 수 있으며 이로 인하여 혈전증/혈전 색전증 합병증이 발생할 수 있다. 혈소판 수가 과도하게 증가된 경우, 이 약을 중단하고 혈소판 수를 모니터링한다. 용량 및 투여 권고 사항에 따라 이 약의 치료를 재시작한다.
이 약은 거핵구 세포 전구세포에 직접 작용하여 혈소판 생성 활성을 나타낸다. 이 약은 트롬보포이에틴 수용체에 결합하여 이를 활성화시키고 거핵구 세포 전구세포의 증식과 분화를 촉진시킨다. 또한 조혈줄기세포와 조혈 전구 세포에도 작용하여 이들 세포의 증식과 분화를 촉진시킨다.
이 약은 정상 마우스, 랫트, 원숭이에서 정맥 또는 피하 투여시 혈소판 생성(혈소판 수 증가)활성이 나타났다. 비장절제술을 받은 쥐의 피하주사에 의해서도 유사한 효과가 유도되었다.
혈소판에 대한 자가항체에 의해 혈소판이 파괴되는 혈소판감소증 동물모델인 W/BF1 마우스에서 이 약물을 피하투여하면 혈소판 수의 감소가 개선되었다.
또한, 화학요법제/방사선 조사에 의해 유발된 다계통 관련 골수 부전이 있는 골수 어게 마우스에 피하주사하면 혈소판 수 및 적혈구 수의 감소가 개선되었다.
[만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증(ITP)]
로미플로스팀의 안전성 및 유효성은 해당 임상 연구 시작 전에 적어도 한가지 치료를 완료한 ITP환자 중 대표성을 가진 성인 환자를 대상으로 두 건의 위약 대조, 이중 맹검 연구에서 평가되었다.
20030212 연구는, 비장절제술을 받지 않고 이전 치료법에 충분한 반응을 보이지 않거나 내성이 없는 환자를 대상으로 평가하였다. 임상 연구 참여 당시 환자들의 ITP 기간은 2.1년 (중앙값, 범위 0.1~31.6)이였다. 환자들은 임상 연구 참여 전 ITP에 대해 3회 (중앙값, 범위 1~7)치료를 받았다. 이전 치료에는 코르티코스테로이드 (전체 환자의 90%), 면역글로불린 (76%), 리툭시맙(29%), 세포독성 요법(21%), 다나졸(11%), 아자티오프린 (5%) 이 포함되어 있었다. 임상 연구 시작시 환자들의 혈소판 수의 중앙값은 19x109/L이였다.
20030105 연구는, 비장절제술을 받고 혈소판 감소증이 지속되는 환자를 대상으로 평가하였다. 임상 연구 참여 당시 환자들의 ITP기간은 8년 (중앙값, 범위 0.6~44.8)이였다. 환자들은 비장절제술 외에도 임상 연구 참여 전 ITP에 대해 6회 (중앙값, 범위 3~10) 치료를 받았다. 이전 치료에는 코르티코스테로이드(전체 환자의 98%), 면역글로불린 (97%), 리툭시맙(71%), 다나졸(37%), 세포독성 요법(68%), 아자티오프린(24%)이 포함되어 있었다. 임상 연구 시작시 환자들의 혈소판 수의 중앙값은 14x109/L 였다.
환자(18세 이상)들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 시작 용량으로 로미플로스팀 1µg/kg 또는 위약을 24주 동안 매주 1회 피하주사로 투여받았으며, 혈소판 수가 50~200x109/L를 유지하도록 용량을 조정하였다. 두 연구 모두 지속적인 혈소판 반응을 달성한 환자 비율의 증가로 유효성을 평가하였다. 비장절제술을 받은 환자의 평균 주당 투여량의 중앙값은 3 µg/kg 이였고, 비장절제술을 받지 않은 환자의 경우 2 µg/kg이였다.
두 연구 모두 로미플로스팀을 투여받은 환자의 비율이 위약군 대비 지속적인 혈소판 반응을 달성한 비율이 상당히 높았다. 위약 대조 연구에서 로미플로스팀은 처음 4주 투여 이후 6개월 치료기간 동안 환자의 50~70%에서 혈소판 수치가 50x109/L 이상을 유지하였다. 위약군에서는 환자의 0~7%가 치료 6개월 동안 혈소판 반응 수치를 달성하였다.
[재생불량성 빈혈]
항흉선세포 면역글로불린을 포함한 면역억제요법에 불응하거나 사이클로스포린에 불응하고 항흉선세포 면역글로불린 치료가 필요하지 않은 재생 불량성 빈혈 성인 환자 31명(일본인 24명, 한국인 7명)에게 로미플로스팀을 초회 용량으로 투여하였다. 10 µg/kg을 주 1회 투여하고 혈구수 등을 고려하여 5~20 µg/kg 범위 내에서 용량을 조정하였다. 27주차 혈액학적 반응률(95% 신뢰구간)은 83.9%(66.3, 94.5)였다. 혈액학적 반응률은 1개 이상의 혈구 계통에서 혈구 수치가 호전된 환자의 비율로 정의하였다.주)
약물이상반응 발생률은 54.8%(17/31명)이였다. 일본인 환자에서 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응은 두통 및 근육경련이 각각 16.7%(4/24명)였으며, 알라닌 아미노전이효소 증가, Fibrin D dimer 증가, 권태감 및 사지 통증이 각 8.3%(2/24명)이였다. 한국인 환자의 경우 14.3%(1/7명)에서 혈소판수 증가만이 관찰되었다.
주) 혈액학적 반응률 기준
혈소판 수 ≥ 20,000/μL 증가, 기준선 대비 ≥ 100% 증가에 해당하는 ≥ 10,000/μL, 또는 연속 8주 동안 혈소판 수혈 독립 헤모글로빈 수치 9g/dL 미만이거나 적혈구 수혈량이 감소한 환자에서 적혈구 수혈 없이 ≥ 1.5g/dL 증가 (8주 연속 총 수혈량 최소 800mL 감소) 호중구 수 500/μL 미만인 환자의 경우 호중구 수가 ≥ 100% 증가하거나 1,000/μL 미만인 환자의 경우 ≥ 500/μL 증가
수혈이 필요한 비중증, 중증, 중중증의 성인 재생불량성빈혈 환자 17명 (일본인 9명, 한국인 7명, 대만인 1명)에게 로미플로스팀을 항흉선세포 면역글로블린과 사이클로스포린을 병용투여하였고, 사이클로스포린이나 항흉선세포 면역글로블린으로 치료받지 않은 경우. 로미플로스팀은 초회용량 10 µg/kg을 주 1회 투여하고, 혈구수 등을 고려하여 5~20 µg/kg 범위 내에서 용량을 조절하였다. 27주차 반응률주) [95% 신뢰구간] 76.5%[50.10, 93.19]였다. 중증 이상의 환자의 반응률은 75%[42.81, 94.51]였다.
주) 반응률 (response rate) 기준
다음 기준에 따라 적어도 부분 반응을 보이는 환자의 비율
완전반응
(Complete response) 다음 기준을 모두 충족할 경우: 헤모글로빈 수치≥ 10 g/dL; 호중구 수≥ 1x109/L; and 혈소판 수≥ 100x109/L.
부분반응
(Partial response) 중증 또는 중중증 환자의 경우: 혈소판 수혈과 적혈구 수혈에 독립성이 있고, 다음 기준 중 최소 2가지를 충족할 경우: 호중구 수≥ 0.5x109/L; 혈소판 수≥ 20x109/L; and 망상적혈구 수≥ 20x109/L.
반응없음
(No response) 위의 기준에 충족하지 않음
이 약의 다회 투여 독성 연구는 랫트에서 4 주간, 원숭이에서는 최대 6개월간 수행되었다. 일반적으로, 이러한 연구 동안 관찰된 사항은 이 약이 혈전 생성을 활성화시킨다는 것이었으며, 이는 연구기간에 관계없이 유사했다. 주사 부위 반응 역시 이 약의 투여와 관련이 있었다. 모든 연구된 용량 단계에서 랫트 골수에 골수섬유증이 관찰되었다. 이러한 연구에서 골수 섬유증은 치료 후 4주의 회복 기간 후에 동물에서 관찰되지 않았으며, 이는 가역성을 의미한다.
1 개월 간의 랫트 및 원숭이 독성 연구에서, 적혈구 수 감소, 헤마토크리트, 및 헤모글로빈의 경미한 감소가 관찰되었다. 또한, 호중구, 림프구, 단핵구 및 호산구에 대한 말초 혈구 수가 약간 증가함에 따라, 백혈구 생산을 자극하는 효과가 있었다. 장기간의 만성 원숭이 연구에서, 이 약을 주 3회에서 주 1회로 줄여 투여한 6 개월 동안, 적혈구 및 백혈구 계통 (lineage)에 영향은 없었다. 게다가, 핵심 3상 임상시험에서, 이 약은 위약군에 비해 적혈구 세포 및 백혈구 세포 계통에 영향을 주지 않았다.
중화항체 형성으로 인하여, 랫트에서 이 약의 약력학적 효과는 장기 투여 시 종종 감소하였다. 독성 동태 연구는 측정된 농도와 항체의 상호 작용을 보이진 않았다. 동물 연구에서는 고용량으로 시험을 했지만, 이 약의 약력학적 효과에 대한 민감도와 항체 중화항체의 효과에 관해서는 사람과 실험 동물간의 차이로 인해, 안전성 마진을 신뢰성 있게 추정할 수 없었다.
이 약의 발암성의 가능성은 평가되지 않았다.
모든 발달 관련 연구에서, 중화항체 가 형성되었으며, 이는 이 약의 효과를 억제했을 수 있다. 생쥐와 랫트에서 실시한 배태자 발달 연구에서, 모체의 체중 감소는 생쥐에서만 관찰되었다. 생쥐에서는 착상 실패가 관찰되었다.
랫트에서 실시한 산전 및 산후 발달 연구에서, 임신기간의 증가와 출산전후 사망률이 약간 높게 나타났다. 이 약은 랫트에서 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며, 모체에서 발달중인 태아에 전달되어, 태아의 혈소판 생성능력을 자극할 수 있다. 이 약은 랫트의 생식능력에 관한 영향은 관찰되지 않았다.
생식능과 관련한 자료는 없다.