바리움정5밀리그람(디아제팜)

• ①클로자핀과 디아제팜을 포함하는 벤조디아제핀계 약물의 병용 치료를 받는 환자에서 중증의 저혈압, 호흡 억제, 또는 의식 소실에 대한 보고가 있다.
• ②진정과 저혈압에 대한 올란자핀과 이 약의 상가적 효과는 약동학적 상호작용 없이도 발생한다. 비경구적 병용 투여는 권고되지 않는다.
• ③상가적 중추신경억제 효과가 페노치아진계 약물과 벤조디아제핀계 약물을 병용하였을 때 예상될 수 있다: 진정, 호흡 억제, 기도 폐쇄가 페노치아진계 약물인 레보메프로마진과 이 약의 병용 투여에서 보고되었다.
• ④이 약은 메타돈의 주관적 아편유사제제 효과(subjective opioid effect)를 증강시킨다. 또한, 동공 직경과 진정에 대한 메타돈 효과를 증가시키며, 메타돈 단독 투여와 비교할 때, 반응시간을 현저히 증가시켰다. 두 약물간의 약동학적 상호작용은 없다.
• ⑤파킨슨 질환 조절에 대한 가역적 손실이 레보도파와 이 약을 병용투여한 일부 환자에서 나타났다. 이것은 선조체 도파민 수치가 낮아서 발생할 수 있다. 레보도파와 병용투여하는 경우에는 신중히 투여한다.
• ⑥Xanthine계 약물인 테오필린과 카페인은 아데노신 수용체를 차단함으로써 이 약의 진정 및 불안완화 효과를 감소시킬 수 있다.
• ⑦이 약의 전치료는 마취제인 케타민의 약동학과 약력학을 변화시킨다. 케타민의 N-demethyl화가 저해되어 반감기와 케타민 유도 수면시간을 연장시켰다. 이 약이 존재할 때, 적절한 마취효과를 얻기 위해 케타민 농도의 감소가 요구된다.

이 약의 약동학에 대한 다른 약물의 영향

효소 저해제

• ①자몽주스는 CYP3A4의 강한 저해제를 포함한다. 이 약을 물 대신에 자몽주스로 복용하였을 때, 이 약의 노출은 매우 증가하였고 (AUC 3.2배, Cmax 1.5배), 최고 농도에 도달하는 시간은 지연되었다.
• ②아졸 유도체 항진균제들은 CYP3A4와 CYP2C19 경로를 억제하여, 이 약의 노출 증가로 이어지고 (이 약의 AUC는 플루코나졸에서 2.5배, 보리코나졸에서 2.2배), 이 약의 소실 반감기도 연장된다 (플루코나졸에서 31시간에서 73시간, 보리코나졸에서 31시간에서 61시간). 이트라코나졸은 이 약의 AUCinf를 15% 증가시켰고, 반감기는 34% 연장시켰지만, 정신운동 평가 테스트(psychomotor performance tests)에 의해 이 약과 임상적으로 의미 있는 상호작용이 없다고 확인되었다.
• ③세로토닌 재흡수 억제제인 플루복사민 역시 이 약의 CYP2C19 및 CYP3A를 매개로 하는 산화적 대사의 억제제로, 이 약의 노출(AUC)을 증가시켰고 소실반감기의 51시간에서 118시간으로의 연장시켰을 뿐만 아니라 N-desmethyldiazepam 대사체의 노출과 항정상태로의 도달 시간도 연장시킨다. 플루옥세틴은 이 약 의 노출(AUC)을 증가시켰으나 플루옥세틴 유무에 관계없이 이 약과 N-desmethyldiazepam의 합친 농도는 유사했기 때문에 정신 운동 반응에는 영향을 미치지 않았다.
• ④복합 호르몬성 피임약은 이 약의 청소율을 감소시키고(67%), 소실 반감기를 연장시키는 것으로(47%) 보인다. 피임약을 복용하는 21일간의 기간보다 피임약을 복용하지 않는 7일간의 월경 휴지기에서 이 약으로 유도되는 정신운동 손상이 더 클 수 있다. 벤조디아제핀계 약물이 호르몬성 피임약을 복용하는 여성에서 중간기 출혈(break-through bleeding) 발생을 증가시킬 수 있다는 일부 제한된 근거가 있다. 피임의 실패를 초래하는 약물 상호작용은 보고되지 않았다.
• ⑤CYP2C19 저해제인 프로톤펌프억제제 오메프라졸은 20mg을 하루에 한번 복용할 때 이 약의 AUC를 40%, 반감기는 36% 증가시켰다. 40mg을 하루에 한번 복용할 때는 이 약의 노출(AUC)을 증가시키고 반감기는 130% 증가시켰다. 또한 N-desmethyldiazepam의 노출은 감소하였다. 오메프라졸의 영향은 CYP2C19의 느린 대사자(slow metabolizer)에서는 관찰되지 않았고 빠른 대사자(rapid metabolizer)에서만 관찰되었다. 에소메프라졸은 오페프라졸과 비슷한 정도로 이 약의 대사를 억제하는 가능성을 보인다.
• ⑥히스타민 H2 수용체 길항제인 시메티딘은 CYP3A4와 CYP2C19을 포함하는 여러 CYP동종효소 저해제이며, 이 약과 N-desmethyldiazepam의 청소율을 각각 약 40%와 약 30% 감소시킨다. 시메티딘은 이 약의 반복투여에 의한 항정상태에서 청소율을 40%에서 50% 감소시키고, 반감기를 증가시킨다 시메티딘과의 병용 투여에서 증가된 진정을 보였다. H2 길항제인 라니티딘과 파모티딘에서는 이러한 약동학적 상호작용이 보이지 않았다.
• ⑦디설피람은 이 약의 대사를 저해하고 (평균 청소율 41% 감소, 반감기 37% 증가), 이 약의 활성 대사체의 추가적인 대사도 억제할 수 있다. 진정 효과의 증가를 가져올 수 있다.
• ⑧항결핵 치료는 이 약의 대사를 저해할 수 있다. 이소니아지드가 존재할 때 이 약의 청소율은 감소하였고 반감기가 증가하였다. 지연 아세틸화군(slow acetylator)에서 청소율이 가장 크게 감소하였다.
• ⑨CYP3A4 억제제이며 이 약과 같은 CYP동종효소의 기질인 칼슘 채널 차단제 딜티아젬은 이 약의 AUC를 증가시키고 (약 25%), 반감기를 연장시켰다(CYP2C19 extensive metabolizer에서 43%, CYP2C19 poor metabolizer에서 35%). 딜티아젬이 존재할 때 N-desmethyldiazepam에의 노출 역시 증가하는 경향을 보였다.
• ⑩이델라리십의 초기 대사물질은 강력한 CYP3A4 저해제이고 이 약의 혈중 농도를 증가시켜 용량 감소를 고려해야 할 수도 있다.
• ⑪정신자극제인 모다피닐과 아모다피닐은 CYP3A4를 유도하고 CYP2C19을 저해한다. 이 약의 소실을 지연시켜 지나친 진정을 야기할 수 있다.

효소 유도제

• ①리팜피신은 매우 강력하게 CYP3A4를 유도하고 CYP2C19 경로에 상당한 가속 효과를 준다. 7일간 매일 600mg 또는 1200mg을 투여할 때, 이 약의 청소율은 4.3배 증가하고 AUC는 23%로 감소하였다. 이 약의 모든 대사물질노출에의 상당한 감소 또한 발견되었다.
• ②카바마제핀은 CYP3A4 유도체로 알려져 있고 이 약의 소실을 3배 가속시켜 (청소율 증가, 반감기 감소) 혈중농도가 감소하며, N-desmethyldiazepam의 혈중농도는 증가한다.
• ③페니토인은 CYP3A4 유도체로 알려져 있고 이 약의 소실을 가속화시킨다. 또한 이 약은 페니토인의 혈중농도를 증가시킨다는 보고가 있다. 이 약과 병용투여할 때, 페니토인 치료 시 페니토인 중독 증가 위험이 있다. 그러나 일부 연구자들은 이 약과 병용투여할 때 상호작용이 없거나 심지어 페니토인의 혈중 농도를 감소시킨다고 발견하였다. 페니토인 치료 중 이 약의 투여를 추가하거나 중지할 때 페니토인 농도를 면밀히 모니터링해야 한다.

음식과 제산제

• ①음식과 제산제는 이 약의 흡수되는 속도를 늦출 수는 있지만 이 약이 흡수되는 정도(AUC)를 낮추지는 않는다. 이는 단회 투여 이후 악화된 효과가 있지만 여러 번의 투여에서의 항정 상태 농도에 영향을 주지 않는다.
• ②위장운동 촉진제인 시사프리드와 병용에 의해 경구용 벤조디아제핀계 약물의 흡수가 촉진되어 진정효과가 증강되므로 신중히 투여한다.

기타

• ①메토클로프라미드 정맥주사는 이 약의 흡수 속도를 증가시키고 최대 혈중농도를 증가시킨다.
• ②마약류(모르핀, 페티딘)는 경구로 투여되는 이 약의 흡수속도를 감소시키고 혈중농도를 감소시킨다.

다른 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향

• ①이 약은 대사작용 효소를 유도하거나 저해한다고 알려지지 않았다. 그럼에도 불구하고 이 약이 촉진요인인 상황에서 다른 약물과의 일부 상호작용이 나타난다.
• ②벤조디아제핀계 약물과 디곡신을 병용투여시 디곡신의 신배설이 감소될 수 있으므로 신중히 투여한다.