로바톤정(로바스타틴)

동맥경화증은 만성질환이며, 임신 중 지질저하제 투여를 중지해도 원발성 고콜레스테롤혈증의 장기치료 결과에 영향을 주지 않는다. 또한, 콜레스테롤과 콜레스테롤 생합성경로의 다른 생성물은 스테로이드, 세포막 합성 등의 태아발달에 필수적인 성분이다.

이 약을 포함한 HMG-CoA 환원효소억제제가 콜레스테롤 합성 및 콜레스테롤 생합성경로의 다른 생성물을 감소시킬 우려가 있으므로 임부 또는 수유부에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 이 약을 가임 여성에게 투여할 때에는, 임신하지 않았을 가능성이 매우 높을 경우에만 투여해야 한다. 이 약 투여 중 임신이 확인되면 즉시 투여를 중지하고 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다(7.임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조).

제3상 임상시험에서 이 약을 613명의 환자에게 투여 시 이상반응 프로파일은 8,245명의 환자를 대상으로 한 EXCEL 시험과 유사하였다. 혈청 아미노전이효소수치가 지속적으로 상승하는 것이 보고되었다(1.경고, 2)간기능 이상 항 참조). 약 11%의 환자에서 CK가 정상치의 2배 이상으로 한번 또는 그 이상 상승하였고, 대조약 콜레스티라민 군은 9%에 해당하였다. 이는 CK 비심장분획에 기인한 것이다. 때때로 CK의 큰 상승이 보고되었다 (1.경고, 1)근육병증/횡문근융해(횡문근용해) 항 참조).

고콜레스테롤혈증(총콜 레스테롤 240-300mg/gL [6.2~7.8mmol/L]) 환자 8,245명을 대상으로 이 약과 위약(속임약)을 무작위 배정, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상시험하는 방법), 평행군으로 48주간 시험하였다. 투여약과의 관련성이 ‘가능함’, ‘상당히 확실함’, ‘확실함’이고, 발현(드러냄)율이 1% 이상인 이상반응은 다음 표와 같으며, 이 약과 위약(속임약)군의 이상반응 발현(드러냄)율은 통계학적 차이가 없었다.

위약

(속임약) (N=1,663) % 이 약 20mg 매일 저녁 (N=1,642) % 이 약 40mg 매일 저녁 (N=1,645) % 이 약 20mg 1일 2회 (N=1,646) % 이 약 40mg 1일 2회 (N=1,649) %

전신

무력증

21개월간의 발암성시험에서 마우스에 이 약을 500mg/kg/일의 용량으로 투여 시 암수 모두에서 간세포의 악성종양 및 선종의 발생률이 통계상 유의하게 증가하였다. 이때의 총 혈중 약물 노출량은 사람에게 최대용량으로 투여 시 도달되는 약물 노출량의 약 3~4배 이상이다(약물 노출량은 추출된 혈장의 총 HMG-CoA 환원효소억제 활성에 의해 측정). 20, 100mg/kg/일의 용량으로 투여 시 종양은 증가하지 않았으며, 이때의 약물 노출량은 사람에게 1일 80mg의 용량으로 투여 시 도달되는 약물 노출량의 약 0.3~2배였다. 사람의 약물 노출량의 약 4배 일 때 암컷에서 폐선종증이 관찰되었다(마우스에게 단위체중 당 임상 용량의 300배를 투여하였지만 마우스의 총 억제활성의 혈중 농도는 이 약 80mg을 투여한 사람의 혈중 농도의 4배에 해당하는 정도임). 사람의 약물 노출량의 1~2배에 노출되기 시작한 마우스 위의 분비샘이 없는 점막층(non-glandular mucosa)에 유두종의 발생이 증가하였고, 분비샘이 있는 점막층은 영향을 받지 않았다. 사람의 위는 분비샘이 있는 점막층만 가지고 있다. 24개월간의 랫트에 대한 발암성시험에 의하면 이 약을 1일 80mg 투여 받은 사람의 약물 노출량의 2~7배에 해당하는 약물 노출량에서 수컷의 간세포 발암성은 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 다른 HMG-CoA 환원효소억제제에 의해 랫트에서 갑상선 신생물의 발생증가를 볼 수 있다. 25mg/kg/일의 용량(80mg/kg/일 투여 시 임상 혈장 농도의 11배 이상, AUC로서)으로 투여 시 암컷에서 갑상선여포상선종의 발생률이 증가하였다. 이 계열 중 화학적으로 유사한 약을 마우스에 25, 100, 400mg/kg을 72주간 투여한 결과에서 평균 혈청 약물농도는 40mg을 경구투여한 사람의 평균 혈청 약물농도보다 약 3, 15, 33배 높았다(효소 억제 활성에 의해 측정). 간암은 고용량 암컷 및 중간용량 및 고용량군의 수컷 중 발생률이 가장 높은 90%에서 간암의 발생이 유의하게 증가하였으며 중간용량 및 고용량군의 암컷에서 간선종의 발생률이 증가하였다. 또한 중간용량 및 고용량군의 암수에서 폐암의 발생률이 증가하였고 고용량군에서 Harderian선의 종양의 발생이 대조군에 비해 유의하게 증가하였다.

Salmonella typhimurium 돌연변이 균주를 사용한 미생물 변이원성 시험 결과 랫트 또는 마우스의 간대사활성 존재 유무와 상관없이 변이원성에 대한 증거가 발견되지 않았으며 랫트 또는 마우스의 간세포를 이용한 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay), V-79 포유류 세포를 이용한 돌연변이시험, CHO 세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 마우스 골수세포에 대한 체내소핵시험 결과 유전물질의 손상이 관찰되지 않았다. 개에게 20mg/kg/일로 투여를 시작하였을 때 용량관련 고환의 위축, 정자생성의 감소, 거대세포 형성이 관찰되었다. 이 계열의 다른 약에서도 유사한 결과가 나타났다. 랫트에게 이 약을 투여한 시험에서 약물과 관련된 수태능(임신능력)에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 그러나 이 계열의 유사한 약물의 시험에서 수컷 랫트에 34주간 25mg/kg의 용량으로 투여 시 수태능(임신능력)이 감소하였으나 동량을 11주간 투여한 다른 생식독성시험에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 동일한 환원효소억제제 180mg/kg/일의 용량으로 랫트에게 투여 시 정세관의 퇴행(정자발생상피의 괴사 및 소실)이 관찰되었다. 두 시험 모두 랫트의 고환에 조직학적인 변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과의 임상적 유의성은 확실하지 않다.

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. HMG-CoA 환원효소억제제의 자궁내 노출에 의한 선천성 기형이 드물게 보고되었다. 임신 중에 이 약 또는 이 약과 구조가 유사한 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제에 노출된 임부 약 100명을 대상으로 전향적 조사를 실시한 결과 선천성 기형, 자연유산 및 태아의 사망/사산의 발생률은 전체 인구에 대한 발생률에 비해 증가되지 않았다. 선천성 기형의 발생률이 자연발생률보다 3~4배 높은 경우는 이 조사에서 조사대상자 수가 적어 나타난 결과로 이약에 의한 영향을 배제할 수 있다. 조사대상의 89%가 임신 전에 복용을 시작하여 임신 3개월 이내에, 임신이 확인된 직후 복용을 중단하였다. 이 약으로 모체 치료를 할 경우, 태아에서 콜레스테롤 생합성의 전구체인 메발로네이트 수치를 감소시킬 수 있다. 동맥경화증은 만성질환이며, 대개 임신 중 지질저하제 투여를 중지해도 원발성 고콜레스테롤혈증의 장기치료 결과에 영향을 주지 않는다. 이러한 이유로 이 약은 임부 또는 임신할 가능성이 있는 여성에는 투여해서는 안 된다. 이 약을 가임 여성에게 투여할 때에는, 임신하지 않았을 가능성이 매우 높을 경우에만 투여해야 하고 잠재적 위험성을 알려야 한다. 이 약 투여 중 임신이 확인되면 즉시 투여를 중지하고 태아에 대한 총체적 위험을 고려한다.(2.다음 환자에는 투여하지 말 것, 3)임부, 수유부 항 참조).

이 약의 모유로의 이행은 알려진 바 없으나 다른 종류의 약에서 소량 모유 중으로의 이행이 보고되어 있고 모유로 이행시 유아에게 심각한 이상반응을 유발할 수 있으므로 이 약을 투여하는 경우 수유를 중지한다(2.다음 환자에는 투여하지 말 것, 3)임부, 수유부 항 참조).