유니렙시정(옥스카르바제핀)

임상시험에서 이상반응은 대개 경미 내지 중등도였고, 일과성이었으며, 주로 치료 초기에 발생하였다.

다음 각 신체기관계로 분류된 이상반응 분석은 이 약과 관련한 임상시험들의 이상반응에 근거하였고 그 외에 환자 프로그램 및 시판 후 조사에서 확인된 임상적으로 유의한 이상반응도 고려되었다.

임상시험으로부터 분석된 이상반응을 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 기관분류 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한 다음의 방식(CIMOS Ⅲ)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다.

매우 흔하게 : ≥1/10, 흔하게 : ≥1/100～<1/10, 흔하지않게: ≥1/1,000～<1/100, 드물게 : ≥1/10,000～<1/1,000, 매우 드물게 : <1/10,000

시판 후 자발 보고와 문헌 사례에서 나타난 이 약의 이상반응은 다음과 같다. 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않으며, 따라서 “알려지지 않음”으로 분류하였다. 약물 이상 반응은 MedDRA의 기관 분류 시스템에 따라 수록했으며, 각 기관 분류 시스템 내에서 약물 이상 반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시하였다.

- 영양 및 대사 이상 : 졸음증, 구역, 어지러움, 혈청 (혈액) 삼투압 감소, 구토, 두통, 혼돈상태 등의 증상이나 징후를 동반하거나 다른 신경학적 증상 및 징후를 동반한 항 이뇨호르몬부적절분비와 유사 증후군

- 피부 및 피하조직 이상 : 호산구증가로 인한 약물 발진과 전신 증상(DRESS), 급성 전신성 발진형 농포증(AGEP)

- 상처, 중독 및 이에 따른 합병증 : 낙상

- 신경계 이상 : 말하기 장애(조음장애 포함); 이 약의 용량 증량 시 더 빈번하게 보고되었다.

- 근골격계, 결합조직 및 뼈 이상 : 이 약을 장기간 투여받은 환자들에서 골밀도 감소, 골감소증, 골다공증 및 골절이 보고되었다. 이 약이 골 대사에 영향을 주는 기전은 밝혀지지 않았다.

- 전신 및 투여부위 이상: 체중증가

⦁ 대사 및 영양계: 담즙정체성간염

⦁ 정신계 : 수면장애

⦁ 전신 및 투여부위 이상: 체중증가

발진, 가려움, 두드러기, 혈관부종 및 아나필락시스 보고를 포함한 즉시 과민반응(그룹 1)이 시판 후에 보고되었다. 후두, 성대문, 입술, 눈꺼풀에 나타난 아나필락시스와 혈관부종이 이 약을 처음 또는 지속적으로 복용한 환자에서 보고되었으며, 후두 부종은 치명적일 수 있다. 이 약 투약 후 이러한 반응이 나타나면 투약을 중단하고 다른 약물을 사용한다. 카르바마제핀에 대하여 과민반응이 있는 환자에게는 이 약으로 치료하는 도중 과민반응(예, 중증 피부반응)이 나타날 수 있음(교차 반응률 25∼30%)을 알린다. 다기관 과민반응을 포함한 과민반응은 카르바마제핀에 과민반응의 병력이 없는 환자에서도 나타날 수 있다. 이러한 반응들이 피부, 간, 혈액 및 림프계 또는 다른 기관에 전신반응으로서 각기 또는 동시에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 과민반응의 첫번째 증후가 나타나면 주의하는 차원에서 즉시 이 약의 투여를 중단한다.

피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형성 홍반 등의 심각한 피부 반응이 매우 드물게 보고되었다. 그 상태가 생명을 위협하거나 매우 드물게 치명적일 수 있기 때문에 입원치료가 필요할 수 있다. 소아 및 성인 모두에서 나타날 수 있다. 증례의 발현시간(중앙값)은 투약 개시 후 19일째였다. 중단 후 재 투약 후에 재발하는 몇몇 경우가 있었다. 이 이상반응이 나타나는 경우에는 투약을 중단하고 다른 항뇌전증약의 사용을 고려한다.

- HLA-B*1502 대립유전자 (한족, 태국인, 그 외 아시아인)

HLA-B*1502를 보유한 한족과 태국인에서 카르바마제핀의 투여와 스티븐스-존슨 증후군(SJS)와 같은 심각한 피부 반응의 연관성이 보고되었다. 옥스카르바제핀은 카르바마제핀과 화학구조의 유사성 때문에 HLA-B*1502를 보유한 환자에게 옥스카르바제핀 투여 시 스티븐스-존슨 증후군(SJS)의 발생 위험이 있다. 중국과 태국 인구의 약 10%가 HLA-B*1502에 양성인 것으로 보고되었으므로, 이들은 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물을 투여하기 전에 HLA-B*1502 선별검사를 실시해야 한다. 만약 HLA-B*1502를 보유한 환자라면 옥스카르바제핀 투여의 위험과 편익이 고려되어야 할 것이다. 홍콩, 태국, 말레이시아 및 필리핀 일부 지역에서 인구의 15% 이상이 양성으로 보고되었고, 대만에서는 약 10%, 중국 북부에서는 4%로 나타났다. 인도를 포함한 남아시아는 2-4%로 중간 정도의 발현률을 보였으나, 일부 집단에서는 더 높았다. 유럽인혈통과 아프리카인, 히스패닉, 일본인과 한국인의 유병률은 무시할만한 수준이다. (<1%)

- HLA-A*3101 (유럽인혈통과 일본인)

카르바마제핀으로 유발되는 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사융해(TEN), 호산구증가증 및 약물발진(DRESS), 급성전신발진 농포증(AGEP), 반구진발진과 같은 피부반응이 유럽인혈통과 일본인에게서 HLA-A*3101과 관련 있다고 보고되었다. HLA-A*3101의 발생빈도는 인종 간의 차이가 크며 유럽인은 2-5%, 일본인은 약 10%에서 양성으로 보고되었다. HLA-A*3101발현은 카르바마제핀으로 유발되는 피부반응의 위험률을 5%에서 26%로 증가 시키고 반면 결여 시 5%에서 3.8%로 낮춘다. 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 치료 시작 시 HLA-A*3101의 선별검사를 권고할만한 충분한 자료는 없다. 만약 유럽인 혈통 또는 일본인이 HLA-A*3101 양성이라면 카르바마제핀 또는 화학구조적으로 유사한 약물 투여 시 위험과 편익이 고려되어야 할 것이다.

이 약 치료 시 발작 악화의 위험성이 보고되었다. 발작 악화의 위험은 특히 소아에게서 관찰되었으나 성인에게서도 나타날 수 있다. 발작 악화가 나타난 경우, 이 약의 치료는 중단되어야 한다.

사람의 간 미세소체에서 CYP-450에 대한 이 약의 억제효과를 측정한 결과, 옥스카르바제핀과 그 약리적 활성대사체 MHD(the monohydroxy derivative)는 CYP2C19를 억제한다. 따라서 이 약 고용량과 CYP2C19에 의해 대사되는 약물(예, 페니토인)을 병용투여 시 상호작용이 있을 수 있다. 페니토인의 혈장 농도는 이 약 1일 1,200 mg 초과(표 참고)시 40%까지 증가했다. 이 약 1일 1,200 mg 초과용량에서 부가요법시 페니토인의 용량 감소가 필요하다.

옥스카르바제핀과 MHD는 in vitro 와 in vivo에서 면역억제제(예, 시클로스포린, 타크롤리무스), 경구용 피임제(표 참고), 일부 항뇌전증약(예, 카르바마제핀) 대사에 관여하는 CYP3A4 및 CYP3A5의 약한 유도제로, 이런 약물들의 혈장 농도를 낮춘다. MHD는 in vitro에서 UDP-glucuronyl transferase의 약한 유도제이다(비특정 UGT 효소 연구). 그러므로 in vivo에서 UDP-glucuronyl transferase의 포합에 의해 주로 배설되는 약물들에 임상적으로 연관된 효과는 없는 듯하다. 옥스카르바제핀과 MHD의 약한 유도 가능성 측면에서, 병용 약물의 용량 감소가 이 약의 중단시 필요하고 이것은 임상적 모니터링과 혈장 농도의 결과에 근거하여 결정되어야 한다.

이 약은 에치닐에스트라디올(Ethinylestradiol) 및 레보노게스트렐(Levonorgestrel)에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 에치닐에스트라디올 및 레보노게스트렐의 평균 AUC가 각각 48∼52%, 32∼52%로 감소되었다. 다른 경구용 피임제와 이식성 피임제를 사용한 임상시험은 없었다. 이 약과 병용 투여는 호르몬성 피임제가 효과적이지 않게 할 수 있다(일반적 주의 참고). 대체 가능한 피임 방법이 사용되어야 한다.

이 약과 다른 항뇌전증약과의 약물 상호작용 가능성은 임상시험에서 평가되었다. CYP-450및/또는 UGT의 강한 유도제(예, 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)는 MHD의 혈장 농도를 낮춘다(29∼40%). 이 약과 라모트리진을 병용투여 시 이상반응(구역, 졸음, 어지러움, 두통)의 위험이 증가하기도 한다. 이 약을 1종 이상의 항뇌전증약 병용투여 시 주의하여 용량 조절과 혈장 농도 모니터링을 개인에 맞게 고려해야 한다. 라모트리진을 병용 투여하는 소아 환자의 경우 주의한다. 이 약의 자가 유도는 관찰되지 않았다.

평균 AUC 및 Cmin에 미치는 영향은 다음 표와 같다.

이 약과 다른 항뇌전증약과의 상호작용 요약 병용 투여한 항뇌전증약 이 약이 병용약물의 농도(Cmin)에 미치는 영향 병용 약물이 MHD의 농도(AUC)에 미치는 영향

카르바마제핀

(Carbamazepine) 0∼22% 감소 (카르바마제핀-에폭사이드 30% 증가) 40% 감소 클로바잠(Clobazam) 조사되지 않았음 영향 없음 펠바메이트(Felbamate) 조사되지 않았음 영향 없음 라모트리진(Lamotrigine) 영향 없음(*) 영향 없음 페노바르비탈(Phenobarbital) 14∼15% 증가 30∼31% 감소 페니토인(Phenytoin) 0∼40% 증가 29∼35% 감소 발프론산(Valproic acid) 영향 없음 0∼18% 감소

(* : Cmin, AUC 또는 Cmin에 영향 없음)

이 약을 반복하여 병용투여한 결과, 펠로디핀의 AUC는 28%[90% 신뢰구간 : 20∼33] 감소되었다. 그러나 혈장 농도는 치료 영역 내에 유지되었다. 또한 베라파밀은 MHD의 혈장농도의 20%를 감소시켰다.

이 약으로 치료 중 알코올 섭취는 상가적인 진정작용을 일으킬 수 있으므로 주의해야 한다.

시메티딘, 에리트로마이신, 빌록사진, 덱스트로프로폭시펜은 MHD의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는다. 삼환계 항우울제로 치료받는 환자는 임상시험에 포함되었으나 임상적 관련 상호작용은 관찰되지 않았다. 옥스카르바제핀과 리튬의 결합은 신경독성을 증가시킬 수 있다.

뇌전증을 겪는 여성 자녀의 기형율은 총 인구의 3%에 비해 2∼3배 가량 높은 것으로 나타났다. 치료 받는 여성에서 기형의 증가는 주로 부가요법으로 치료받는 군에서 나타났다. 특정 치료와/또는 질병과의 인과관계의 범위를 결정하는 것은 불가능했다. 질병 악화가 임부와 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 효과적인 약물치료는 중단되어서는 안된다.

임부 투여에 대한 자료는 한정되어있다. 이 약의 치료와 관련하여 관찰되는 가장 빈번한 선천성 기형은 심실중격결손, 방실중격결손, 구순구개열, 다운증후군, 이형성 엉덩이(편측 및 양측 모두), 결절성 경화증 및 귀의 선천성 기형이다. North American AED pregnancy registry(NAAPR) 및 EURAP registry (European and International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy)의 자료를 기반으로, 임신 초기 3개월동안 옥스카르바제핀 단독요법에 노출된 산모 중 출생 12주 내와 출생 1년 후에 진단된 외과적, 의학적으로, 또는 미용 상 중요한 구조적 결함을 가지는 주요 선천성 기형의 유병율은 각각 2.2%(95%신뢰구간: 0.6~5.5%) 및 3.0%(95%신뢰구간: 1.4~5.4%)이었다. 어떠한 항뇌전증약에도 노출되지 않은 임신한 여성과 비교한 옥스카르바제핀에 노출된 임신한 여성의 선천성 기형의 상대 위험도(RR)는 2.0(95%신뢰구간: 0.5~7.4)이다. 옥스카르바제핀을 투여받은 뇌전증 임산부와 임신 중 옥스카르바제핀에 노출된 소아에 대한 데이터는 아직 결정적이지 않다. 하지만, 기형 유발성 및 신경 발달장애의 위해성을 완전히 배제할 수 없다.

이 약을 복용중인 여성이 임신을 하였거나, 임신하기를 원하는 경우 또는 임신 중 이 약의 투여를 개시할 필요가 있을 경우 이 약의 치료상의 유익성과 기형발생 가능성 등 위험성을 주의깊게 비교, 평가 하여야 한다. 특히 임신 초기 3개월 동안에 중요하다. 최소 유효용량이 투여되어야 한다. 항뇌전증약을 단독요법으로 치료받은 여성보다 병용요법으로 치료받은 여성의 자식에게서 선천성 이상이 나타날 가능성이 더 크므로 가임기 여성에서는 가능한 이 약을 단독 투여하여야 한다.

환자들에게 기형유발 위험성 증가의 가능성에 대해 충분히 설명해야 하며, 출산 전 검사의 기회가 주어져야 한다. 질병 악화가 임부와 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 이 약의 효과적인 약물치료는 중단되어서는 안된다.

임신 기간 동안 엽산결핍이 나타날 수 있고 항뇌전증약은 이런 상태를 악화시키는 것으로 보고되었다. 엽산결핍은 태아 기형의 발생율을 증가시킬 수 있다. 임신 전과 임신 기간 동안에 엽산보충제의 공급을 권고한다. 비타민 B의 결핍은 피하거나 치료해야한다. 임신 기간 동안 생리학적 변화로 인해 옥스카르바제핀의 활성 대사체(MHD)의 혈장농도가 점차적으로 감소할 수 있다. 임부가 이 약을 투여받을 때 주의깊게 모니터링하고 발작 조절이 유지 될 수 있도록 MHD 혈장농도의 변화 측정을 고려해야 한다. 산후 MHD 혈장농도 모니터링 또한 고려될 수 있으며 임신기간 동안 투여 약물이 증량되었던 경우에는 특히 고려될 수 있다.

제한된 자료에서 수유 중인 영아는 MHD 혈중 농도가 0.2~0.8 &micro;g/ml(모체의 MHD 혈중 농도의 최대 5%에 해당)으로 나타났다. 비록 노출량이 적게 보여질 수 있으나, 영아에게 위해성이 배제될 수 없다. 그러므로 이 약을 사용하는 동안 수유 여부에 대한 결정은 모유 수유의 유익성과 영아에게 부작용의 잠재적인 위해성을 모두 고려해야 한다. 만약 모유 수유를 하는 경우, 영아에게 졸음, 체중증가 불량과 같은 이상반응이 발생하는지 관찰해야 한다.

쥐에서 옥스카르바제핀 및 MHD를 150mg/kg/day 및 450mg/kg/day 까지 각각 경구 투여 시, 암수 모두에서 수태능에 대한 영향은 없었다. 그러나 MHD 최고용량 투여군의 암컷에서 발정주기 중단, 황체수 감소, 착상 감소, 생존태자 감소가 관찰되었다.

- 전해질 및 체액균형 상태: 저나트름혈증

- 안과 이상: 복시, 동공수축, 시야혼탁

- 소화기계 장애: 구역, 구토, 운동과다증

- 전신 장애: 피로

- 검사치 이상: 호흡률 저하, QTc 간격 연장

- 신경계 장애: 기면 및 졸음, 어지러움, 운동실조, 안구진탕증, 진전, 조정이상(부조화), 경련, 두통, 혼수상태, 의식 소실, 운동이상증

- 정신계 장애: 공격성, 초조, 혼돈 상태

- 혈관계 장애: 저혈압

- 호흡기계, 흉부 및 종격 장애: 호흡곤란