에빅사액(메만틴염산염)

약물치료군: 기타 치매치료제, ATC code: N06DX01.

NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체에서 글루타메이트성(glutamergic) 신경전달의 기능장애가 신경퇴행성 치매의 증상 발현 및 질병 진행에 관여한다는 증거가 증가하고 있다.

메만틴은 전압 의존성(voltage-dependent), 중등도 친화력(moderate-affinity)의 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 병리학적으로 상승된 글루타메이트(glutamate)에 의하여 신경장애를 일으킬 수 있는 수치의 영향을 조절한다.

임상 시험

중등도에서 중증의 알츠하이머병 환자(투여 전 베이스라인 간이정신상태검사(Mini-mental State Examination, MMSE) 총점 3-14)를 대상으로 한 단일요법 중요 임상연구(pivotal study)에서 총 252명의 외래 환자가 포함되었다. 이 연구에서 메만틴 치료 6개월 후 위약대비 유의한 효과를 보였다. (observed cases analysis for the clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0.003; severe impairment battery (SIB): p=0.002).

경도에서 중등도의 알츠하이머병(투여 전 베이스라인 MMSE 총점 10-22) 치료에 대한 메만틴 단일요법 중요 임상연구에는 총 403명의 환자가 포함되었다. 메만틴치료 환자군에서 일차 유효성 평가지표에 대하여 위약대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였다. (평가 24주차에 알츠하이머병 평가지표(ADAS-cog) (p=0.003) 및 CIBIC-plus (p=0.004) (last observation carried forward (LOCF)). 경도에서 중등도의 알츠하이머병에 대한 또 다른 단일요법 연구에서는 총 470명의 환자(투여 전 베이스라인 MMSE 총점 11-23)가 무작위 배정되었다. 전향적으로 정의된 초기 분석 결과 24주차에 일차유효성 평가에서 통계적 유의성을 확보하지 못하였다.

총 6건의 3상, 위약-대조, 6개월 임상연구(단일요법 연구와 안정 용량의 아세틸콜린 분해 효소 억제제(acetylcholinesterase inhibitors) 병용투여 연구 포함)에 포함된 중등도에서 중증의 알츠하이머병 환자에 대한 메타분석 결과, 메만틴 치료시 인지기능, 전반적인 평가 및 기능 영역에서 통계적으로 유의한 개선 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 분석 결과에서, 환자가 3가지 도메인 모두에서 동시에 증상 악화가 나타날 때, 위약군에서 2배 더 많은 환자에서 악화를 보였으며(21% vs. 11%, p→0.0001), 메만틴은 위약 대비 통계적으로 유의하게 증상 악화 예방 효과를 나타냈다.

일본에서 수행된 중등도에서 중증 알츠하이머형 치매 환자 (MMSE 점수 : 5 점 이상 14 점 이하, FAST 단계 : 6a 이상 7a 이하) 총 432 명을 대상으로 메만틴염산염 20mg (5mg/일, 10mg/일 및 15mg/일 각각 차례로 1 주간 투여 후 20mg/일을 21 주간 투여 : 총 24 주간 투여) 또는 위약을 24 주간 투여하는 이중 맹검 3상 임상시험에서 일차 유효성인 투여 24주 후 위약군과 메만틴염산염 20mg/일 군 간 SIB-J 점수 변화량 차이는 4.53점으로, 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타났다 (분석 대상: 368명, p=0.0001, Wilcoxon 검정). 전반적인 임상 증상을 평가하는 Modified CIBIC plus-J 투여 24 주 후 평균치에서 두 군간의 차이는 0.11이며, 유의한 차이가 나타나지 않았다 (분석 대상: 367 명, p = 0.3189, Mantel 검정).

이상반응 발현 빈도는 메만틴염산염 군에서 28.5 % (63/221 명)이며, 주요 이상반응은 변비 3.2 % (7/221 명), 혈압 상승 2.3 % (5/221 명), 고혈압 1.8 % (4/221 례), 혈중 크레아틴포스포키나제 증가, 알츠하이머형 치매 각 1.4 % (3/221 명)였다.

흡수 (Absorption)

메만틴은 약 100%의 절대 생체이용률을 보인다. Tmax는 3 - 8시간이다. 음식이 메만틴 흡수에 영향을 미친다는 징후는 발견되지 않았다.

분포 (Distribution)

메만틴 1일 20mg 용량을 투여시 70~150 ng/ml (0.5~1 µmol) 범위의 항정상태(steady-state) 혈장 농도를 보이며, 개인 차이가 크다. 1일 5~30 mg 투여 시, 평균 뇌척수액(CSF)/혈청 비율은 0.52로 계산되었다. 분포량은 약 10 l/kg이다. 메만틴의 약 45%는 혈장 단백질과 결합된다.

대사 (Biotransformation)

사람의 경우 순환하는 메만틴 관련 물질의 약 80%가 미대사체(parent compound)로 존재한다. 사람에서 주요 대사체는 N-3,5-디메틸-글루단탄과 이성질체 혼합물인 4- 및 6-하이드록시 메만틴과 1-니트로소-3,5-디메틸-아다만탄이다. 이들 대사체는 NMDA 길항 활성을 나타내지 않는다. 시험관 내에서 사이토크롬 P 450 촉매 대사는 검출되지 않았다.

14C-메만틴 경구투여 연구에서 평균 84%의 용량이 20일 이내에 회복되었으며 99% 이상이 신장으로 배설되었다.

배설 (Elimination)

메만틴은 단일지수 방식으로 소실되며 말단 배설 반감기(t½)는 60-100시간이다. 정상적인 신장기능을 가진 지원자에서 총 청소율(Cltot)은 170 ml/min/1.73m² 이며, 전체 신장 청소율의 일부는 세뇨관 분비에 의해 이루어진다.

신장에서 세뇨관 재흡수도 수반되며, 양이온 수송 단백질에 의해 매개되는 것으로 추정된다. 알칼리성 소변에서 메만틴의 신장 제거율은 7~9배 감소할 수 있다. 소변의 알칼리화는 식단의 급격한 변화(예: 육류 위주의 식단에서 채식 위주의 식단으로의 변화 또는 알칼리성 위 완충제의 다량 섭취)로 인해 발생할 수 있다.

선형성 (Linearity)

지원자를 대상으로 한 연구에서 10~40mg의 용량범위에서 선형 약동학이 입증되었다.

약동학/약력학 관계

메만틴 1일 20mg 용량에서 뇌척수액(CSF) 수치는 인간 전두엽 피질에서 0.5 µmol인 메만틴의 ki값(ki=억제상수)과 일치한다.

랫드를 대상으로 한 단기간 시험에서 다른 NMDA 길항제와 마찬가지로 메만틴의 최고 혈청 농도를 매우 높은 용량으로 유도하였을 때에만 신경 공포화 및 괴사를 유발했다. 운동실조 및 다른 비임상 징후가 공포화 및 괴사보다 먼저 나타났다. 설치류 또는 비설치류에 대한 장기간 시험에서는 영향이 관찰되지 않았기 때문에 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

설치류와 개에 대한 반복 투여 독성 시험에서 안구 변화가 일관되지 않게 관찰되었지만 원숭이에서는 관찰되지 않았다. 메만틴의 임상 연구에서 특정 안과 검사 시 어떠한 시력변화는 발견되지 않았다.

설치류에서 리소좀의 메만틴 축적으로 인한 폐 대식세포의 인지질증이 관찰되었다. 이 효과는 양이온성 양친매성 특성을 가진 다른 활성물질로부터 알려져 있다. 이 축적과 폐에서 관찰된 공포(vacuolisation) 사이에 인과관계 가능성이 있다. 이러한 영향은 설치류에서 고용량 투여 시에만 관찰이 되었다. 이 결과들의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.

표준 시험에서 메만틴의 유전 독성은 관찰되지 않았다.: 마우스 및 랫드를 대상으로 한 평생 연구에서 발암성에 대한 증거는 없었다. 메만틴은 모체 독성 투여량에서도 랫드와 토끼에서 최기형을 유발하지 않았으며, 메만틴의 생식 능력에 대한 부작용은 관찰되지 않았다. 랫드에서 태아 성장 감소가 노출 수준에서 관찰되었으며, 이는 사람에서의 노출과 동일하거나 약간 높은 수준이었다.