에필람정(발프로산나트륨)

• 모든 적응증

약물 중단 이후 몇주 내지 몇 개월 후에 가역적인, 잠행성 및 진행성 발현을 하는 인지장애(완전한 치매 증상으로 진행할 수 있다)가 매우 드물게 보고되었다. 단편적인 가역적 파킨슨증이 보고된바 있다. 또한, 일시적 그리고/또는 용량과 관련되어 나타나는 체위성 미세 진전 및 졸음이 종종 보고되었다.

또한 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타났다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의 투여를 감소시키면 소실된다. 진전은 발프로산을 투여중인 환자에게서 보고되었으며 용량의존적이었다. 운동실조, 두통, 착란, 경련, 경면, 진전, 실조 드물게 환각, 어지러움, 불면, 불안, 시각이상, 안구진탕, 복시, 고정자세 불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 감각 변화, 과다 침분비 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되면 감량 등 적절한 처치를 한다. 드물게 발프로산 단독 또는 페노바르비탈과 병용투여한 환자에서 혼수가 나타났으며 고암모니아혈증을 수반한 의식장애가 나타났다. 대부분의 환자는 투여를 중지함으로써 증상이 개선되고 회복되었으며 또한 정서적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 행동과다증, 행동치매가 보고되었다.

간기능 검사 수치에는 변화를 수반하지 않는 단편적인 중등도의 고암모니아혈증이 특히, 복합요법에서 종종 발생할 수 있으나 투여를 중지해서는 안된다. 또한, 신경계 증상(혼수로 진전 가능성이 있다.)과 관련되어 나타나는 고암모니아혈증이 보고된 바 있다. 이러한 경우, 추가적인 검사가 고려되어야 한다.

항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

또한, 구역, 위통, 구토, 설사와 같은 위장관계 이상이 일부 환자들에게 투여 초기에 종종 나타날 수 있으나, 보통 투여를 중지하지 않아도 수일 이내에 사라진다. 매우 드물게 치명적인 경우를 포함한 췌장염이 보고되었으며, 이러한 경우 즉시 투여를 중지한다.

발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.

이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 뇌전증의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

임신예방프로그램 요건

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료 옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.

• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.

• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.

• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.

• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.

• 환자는 뇌전증 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.

• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 주치의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.

• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.

• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.

• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서,Annual Risk Acknowledgement Form)

임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다.

• 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다.

여자 아이

• 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다.

• 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다.

• 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.

임신 반응 검사

발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다.

피임

임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두 가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다.

환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법의 관한 조언을 따라야 한다.

처방의에 의한 연간 치료 검토

처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement form)를 논의하여야 하고, 환자가 이해했는지 확인하여야 한다.

임신 계획

뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울어야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 발프로산 제제의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.

임신한 경우

발프로산제제로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 발프로산제제 사용을 재평가하고 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 발프로산제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아의학 처방의에게 진단과 상담을 받아야 한다.

의료전문가 및 환자용 안내서

의료전문가(처방의)와 환자로 하여금 임신 중 발프로산제제 노출을 피하는 것을 돕기 위해 의약품 허가권자는 임신 가능성이 있는 여성의 발프로산제제 사용에 관한 지침과 임신예방프로그램의 세부 사항을 안내서로 제공하고 있다. 발프로산제제 치료를 받는 모든 임신가능성이 있는 여성에게 환자용안내서와 환자용 알림 카드를 제공해야 한다.

안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)는 치료 시작과 치료 중에, 또는 임신을 계획하거나 임신 중인 경우 처방의에 의하여 사용되어야 한다.

후향적 관찰 연구에 따르면 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs)의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)

연구의 한계에도 불구하고, 처방의는 예방적 조치로서 남성 환자에게 이러한 잠재적 위험을 알려야 한다. 처방의는 발프로산으로 치료받는 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 여성 파트너를 포함한 효과적인 피임의 필요성에 대해 환자와 논의해야 한다. 임신 전 최소 3개월 동안 발프로산을 중단한(즉, 발프로산의 노출 없이 새로운 정자 형성이 허용된) 남성에서 태어난 소아에 대한 위험은 알려져 있지 않다. 처방의는 남성 환자에게 다음 사항을 권고해야 한다.

• 이 약의 치료 중 및 치료 중단 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않아야 한다.

• 임신 계획이 있는 즉시, 그리고 피임을 중단하기 전 대체 치료 요법을 논의하기 위해 처방의와 상담이 필요하다.

• 임신 전 3개월 이내에 발프로산을 사용한 경우 남성 환자 및 그의 여성 파트너는 의사에게 상담을 받아야 한다.

또한 남성 환자에게 뇌전증 혹은 양극성장애 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성에 대해 알려야 한다. 처방의는 발프로산이 환자에게 가장 적합한 치료법인지 여부를 최소 1년마다 검토해야 한다. 검토 과정에서 처방의는 남성 환자가 위험을 인지하고 발프로산의 사용에 필요한 주의 사항을 이해했는지 확인해야 한다(안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form). 의료 전문가와 남성 환자를 위한 안내서가 제공된다. 발프로산으로 치료를 받는 모든 생식력이 있는 남성에게 환자용 안내서를 제공해야 한다.

에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.

제한된 문헌 연구 결과에 따르면, 발프로산과 에스트로겐 함유제제를 동시에 투여받은 몇몇 환자들에게서 발프로산 청소율이 약 20% 증가하여, 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으킨 것으로 나타났다. 개인 간 변동성을 보였으며, 이 약동학적 상호작용으로 약동학-약력학 상호작용을 규정하기에는 자료가 부족하다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.

일부 증례 보고에서 메토트렉세이트 투여 후 발작이 발생하면서 발프로산의 혈청 농도가 유의하게 감소했다. 처방의는 임상 반응(발작 조절 또는 기분 조절)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈청 농도 모니터링을 고려해야 한다.

사람에서는 임신 첫 3개월 이내에 이 약을 투여 받은 임부에서의 기형 발생률은 다른 항뇌전증약에서 보고된 것보다 높지 않았다.

메타분석결과(등록자료 및 코호트 연구 포함)에서, 임신 중 발프로산제제 단독투여에 노출된 임부의 자손에서 선천적 기형의 발생률은 10.73%이다. 이것은 주요한 기형의 위험이 약 2~3%인 일반적 인구집단에 비해 크다. 이러한 위험은 용량 의존적이지만 위험이 없는 임계 용량을 정할 수 없다.

일부 자료는 태어난 자손에서 심각한 혹은 심각하지 않은 기형의 발생률이 높게 나타났다. 가장 흔하게 발생한 기형은 신경관 결함, 안면 형태 이상, 구개열, 협두증, 심혈관계, 신장, 비뇨생식기계 이상, 사지 기형(요골의 양측 요골무형성을 포함한 다양한 이상)이다.

발프로산의 자궁 내 노출은 눈 기형(결손, 소안구증 포함)을 야기할 수 있다. 이들은 다른 선천성 기형과 함께 보고되었다. 이러한 눈 기형은 시력에 영향을 줄 수 있다.

일부 자료는 발프로산의 자궁 내 노출과 성장지연(흔히 두개안면부 이상과 관련이 있다)의 위험성, 특히 언어지능지수에 대한 관련성을 보여주고 있다. 이 약으로 인한 신경관 이상(척수수막류, 척추갈림증 등) 발생 빈도는 약 1～2%이다. 기형 발생의 조기 탐지를 위해 산전 진단(초음파, 알파 태아단백 검사법)이 권장된다. 또한 모체의 자궁으로부터 발프로산에 노출된 어린이에서 자폐질환이 보고(일반적 인구집단과 비교 시 자폐범주형장애 3배, 소아기자폐증 5배 위험 증가)된 바 있다.

뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 이약의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.

임신 중인 여성

임신 기간 중 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다.

이 약으로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 다른 치료 요법을 고려해야한다. 임신 동안 산모의 저산소증을 동반한 강직간대발작 및 경련중첩은 산모와 태아에게 사망 위험을 가져올 수 있다

만약 임신 중 이 약의 투여의 위험성과 다른 치료 요법의 고려에도 불구하고 뇌전증 치료에 반드시 발프로산 제제를 써야 한다면 최저 치료 용량으로 분할 투여하는 것이 권장된다. 높은 혈중농도를 막기 위해 서방형 제제의 사용이 권장된다.

발프로산 제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아 의학의 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다. 신경관 결함 또는 기타 기형의 발생 가능성을 알아보기 위하여 전문적인 출산 전 모니터링을 실시해야 한다. 또한, 적절하다면 신경관 결함(neural tube defect)의 위험을 최소화 하기 위해 임신 전에 적절한 용량(5mg/일)으로 엽산 보조요법을 시작하여야 한다. 그러나 이러한 보조요법이 발프로산의 노출로 인한 선천적 결함이나 기형을 예방한다는 근거자료는 없다.

임신3기에 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 저혈당이 보고되었다.

임신 중 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 갑상선기능저하증이 보고되었다.

임신 전 및 임신 1기 중 엽산보충은 일반적 인구집단에서 선천적 신경관결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다. 발프로산을 투여받은 여성의 자손에서 신경관결손 위험성 또는 IQ저하 위험성이 엽산 보충에 의해 감소되는지는 알려지지 않았다. 발프로산을 투여받는 환자들에게 임신 전 및 임신 중 모두 일상적으로 엽산 식이 보충을 권장해야 한다.

자궁 내 발프로산 노출은 노출된 어린이의 정신적‧육체적 발달에 부정적 영향을 미칠 수 있음을 보여주는 자료가 있다. 이러한 위험은 용량 의존적으로 나타났으나 영향을 미치지 않는 용량은 알 수 없고, 또한 임신기간 중 특정 노출 시기와의 관련성은 확실하지 않으며 모든 임신 기간에서 발프로산 노출의 위험성을 배제할 수 없다.

자궁에서 발프로산에 노출된 미취학 아동을 대상으로 한 몇몇 연구에서 말하기(talking) 및 걷기 의 지연, 지적 능력의 저하, 언어 능력(말하기(speaking), 이해하기)의 부족, 기억 장애와 같은 초기 발달의 지연이 최대 30-40%까지 나타났다.

제한된 자료이긴 하나 자궁에서 발프로산에 노출된 어린이의 경우 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)가 나타날 수 있음을 제시하였다.

무월경, 다낭성난소, 테스토스테론 수치 증가는 발프로산을 투여 받는 여성에게서 보고되었다. 발프로산의 투여는 남성에게서 생식능력의 손상을 유발할 수 있다. (‘4. 이상반응’ 항 참조)

북유럽 3개국의 전자의무기록에 대한 후향적 관찰 연구에 따르면, 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아(0~11세)가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs) 위험이 증가한 것으로 나타났다.

신경발달장애의 보정된 누적 위험 범위는 발프로산 단독 요법군에서 4.0%~5.6%인 반면, 라모트리진 또는 레베티라세탐 단독 요법군에서는 2.3%~3.2%였다. 메타 분석에서 얻은 전체 신경발달장애에 대한 통합된 보정 위험 비율(Hazard ratio; HR)은 1.50(95% 신뢰구간: 1.09-2.07)이었다.

연구의 한계로 인해 연구된 신경발달장애의 하위 유형(자폐 스펙트럼 장애, 지적 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 운동 장애) 중 어떤 것이 신경발달장애의 전반적인 위험 증가에 기여하는지 판단하는 것은 불가능하다. 처방의는 발프로산으로 치료하는 동안과 치료 중단 후 3개월 동안 대체 치료 요법과 효과적인 피임의 필요성에 대해 적어도 1년에 한 번 가임 남성 환자와 논의해야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참조)